АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ В КОНТЕКСТЕ ИНФЕКЦИИ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ
Т. В. Будник

17 сентября 2015 г. olfa

Журнал СЕМЕЙНАЯ МЕДИЦИНА №4 (60), 2015

 

Т. В. Будник

Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев

Рост устойчивости уропатогенов ко всем антибактериаль­ным препаратам, в той или иной степени применяемых для лечения инфекции мочевыводящих путей, диктует необхо­димость динамичного мониторирования процесса во всех странах, в том числе в Украине. На сегодня в качестве пре­паратов эмпирического выбора при инфекции мочевыво­дящих путей рекомендовано рассматривать группы анти­биотиков с сохранной микробиологической активностью по отношению к E. coli: нитрофураны, фосфомицин, фторхинолоны.

Ключевые слова: инфекция мочевыводящих путей, уропатогены, антибиотикорезистентность, препараты эмпиричес­кого выбора.

Современная медицина обладает достаточным количест­вом научной и клинической информации о рациональ­ном применении антибиотиков (АБ): конкретный антибак­териальный препарат эффективен только в отношении опре­деленных микроорганизмов; больной должен принимать его в определенных дозах в течение четко указанного периода и только по назначению врача; антибактериальные средства неэффективны против вирусных инфекций. Эти и ряд дру­гих непреложных постулатов пользования антибиотиками известны как врачам, так и пациентам. Но, тем не менее, по­явление устойчивых патогенных штаммов уже сейчас стано­вится актуальным.

Отчет ВОЗ в 2011 г. по глобальному надзору устойчиво­сти к противомикробным препаратам показал, что формиро­вание устойчивости к АБ происходит по всему миру и ставит под угрозу способность лечить распространенные инфекции амбулаторно и в клиниках [2]. Антибактериальную резис­тентность (АБР) способны формировать практически все возбудители инфекционных болезней.

Антибиотикорезистентность (АБР) по определению - феномен устойчивости штамма возбудителей инфекции к действию одного или нескольких антибактериальных препа­ратов. Устойчивые микроорганизмы (включая бактерии, грибы, вирусы и паразиты) способны выдерживать атаки ан­тибактериальных, противогрибковых, противовирусных и противомалярийных препаратов, так что стандартные мето­ды лечения становятся неэффективными и увеличивается риск распространения инфекций.

Сопротивление бактерий: как это происходит. Лекар­ственная устойчивость - нормальный эволюционный меха­низм. Бактерии существуют 3 млрд лет, они появились за­долго до человека, им свойственна поразительная живу­честь, позволяющая быстро приспосабливаться к различ­ным, быстро меняющимся условиям окружающей среды. Проблема антибиотикорезистентности среди клинически значимых микроорганизмов уходит своими корнями в слож­ные экологические и эволюционные отношения между сами­ми микроорганизмами, сложившиеся задолго до появления человека как биологического вида [16].

Бактерии в естественных условиях образуют коммуни­кативные сообщества, между которыми обмен информацией осуществляется посредством так называемых диффундиру­ющих сигнальных молекул [38, 45]. Бактерии используют диффундирующие сигнальные молекулы для: 1) монито­ринга своей популяционной плотности; 2) защиты своей экологической ниши; 3) координации своего поведения в от­ношении каких-то изменившихся условий внешней среды; 4) «наблюдения» за другими коммуникативными сообще­ствами [25].

Биосинтетические пути антибиотиков сформировались у микроорганизмов также еще до образования многоклеточной жизни. Существование генетических механизмов биосинтеза антибиотиков предполагает наличие генетических механиз­мов защиты от них [14]. С практической точки зрения важно то, что механизмы инактивации АБ существовали задолго до начала их использования человеком. Приобретение резис­тентности к какому-то АБ ведет к изменению реакции бакте­рии на определенный сигнал [45]. Антибиотикорезистентные штаммы бактерий, так же, как и исходные чувствительные штаммы, реагируют на данный АБ. Но набор транскриптов у них иной, чем у исходных штаммов. Спонтанное приобрете­ние резистентности к тем или иным антибиотикам способ­ствует образованию других бактериальных экотипов [12]. Так, формирование резистентных к антибиотикам биопленок - основная стратегия противодействия грамотрицательных бактерий. Высокая адаптационная способность бактерий оп­ределяется наличием специфических механизмов, с помо­щью которых в их геномах происходят изменения в содержа­нии генов или порядке их расположения.

Повсеместность распространения обоих явлений - спо­собность отдельных микроорганизмов синтезировать АБ, других - обладать резистентностью к ним, обусловлена тем, что АБ в концентрациях, встречающихся в природных эко­системах, играют роль внутриклеточных сигнальных моле­кул, регулирующих транскрипцию генов [22].

За последнее десятилетие при помощи методов молеку­лярного анализа получены данные, значительно расширив­шие представления о механизмах появления и распростра­нения генов антибиотикорезистентности среди микроорга­низмов, имеющих клиническое значение, а также изучены биохимические различия формирования антибиотикорезис­тентности у грамположительных и грамотрицательных мик­роорганизмов. Высокие уровни антибиотикорезистентности у грамотрицательных бактерий обусловлены их способнос­тью детоксицировать АБ в периплазматическом простран­стве. В клеточной стенке грамположительных бактерий периплазматическое пространство отсутствует, поэтому механизмы их детоксикационной резистентности к АБ менее эф­фективны, чем у грамотрицательных бактерий [12, 15].

Распространение генов антибиотикорезистентности между бактериями происходит благодаря активности мо­бильных генетических элементов (бактериофаги, плазмиды, транспозоны и т.д.). Плазмиды и конъюгативные транспозоны являются своеобразной платформой, на которой посред­ством различных рекомбинационных систем бактериальной клетки происходит сборка и сортировка генов антибиотикорезистентности [21, 37]. Мобильные генетические элементы участвовали в переносе генов резистентности к АБ между бактериями еще до внедрения АБ в клиническую практику. Описан штамм кишечной палочки, выделенный до 1937 г., содержащий плазмиду (И-фактор), определяющую устойчивость к тетрациклину и стрептомицину [41].

С эпидемической точки зрения наиболее опасна переда­ча детерминант устойчивости от одного вида микроорганиз­мов к другому. Бактерии обладают удивительным свой­ством: они передают гены не только своему потомству, но и другим, неродственным бактериям. Циркуляция плазмид от животных к животным, от животных к человеку и от челове­ка к животным способствует быстрому распространению ле­карственной резистентности во всем мире [22, 38].

Таким образом, АБР микроорганизмов бывает естествен­ной и приобретенной [23]. Истинная (природная) устойчи­вость определяется отсутствием у микроорганизмов мишени для проявления действия антибактериального препарата (АБП). Так, микоплазмы устойчивы к р-лактамным АБ по причине отсутствия пептидогликана, а резистентность к аминогликозидам у облигатных анаэробов обусловлена отсут­ствием системы электронного транспорта молекулы в клетку.

Актуальной проблемой является приобретенная резис­тентность, характеризующаяся способностью отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при кон­центрациях АБ, подавляющих основную часть микробной популяции.

Приобретенная устойчивость возникает в процессе есте­ственного отбора. В результате мутации или передачи гене­тического материала от других микроорганизмов с помощью плазмид бактериальная клетка может приобретать резис­тентность к одному или нескольким классам антибиотиков или к отдельным препаратам. При отсутствии АБ в среде обитания микроорганизмов приобретенная резистентность не проявляется, по-видимому, в дальнейшем такие штаммы элиминируются [12, 45]. Но если на колонию бактерий воздействует антибиотик, микроорганизмы, не обладающие ан­тибиотикорезистентностью, погибают. Выживают, размно­жаются и формируют популяцию те бактериальные клетки, которые приобрели устойчивость к данному АБ. В настоя­щее время известно несколько основных механизмов анти­биотикорезистентности [1]:

1. Модификация мишени действия АБП. Структура мишеней действия АБП подвержена изменчивости в резуль­тате мутаций в кодирующих их генах. Часть таких измене­ний может привести к снижению (или утрате) способности мишени связываться с АБП.
2. Ферментативная инактивация антибиотика, в первую очередь с помощью р-лактамаз. Механизмы инакти­вации (ферментативного разрушения) существовали у бак­терий задолго до начала использования АБП. Впоследствии детерминанты резистентности распространились среди воз­будителей инфекционных болезней.
3. Активное выведение АБП из микробной клетки (эф- флюкс). Известно, как минимум, четыре больших семейства транспортных систем, обеспечивающих активное выведение экзогенных веществ из бактериальной клетки, в том числе и выведение АБП. «Базовая» активность этих систем во мно­гом определяет уровень природной чувствительности бакте­рий к АБП. При активации выведения отмечают формирова­ние приобретенной резистентности.
4. Нарушение проницаемости оболочки микробной клетки. В основном распространено среди грамотрицательных бактерий, обладающих внешней мембраной, и является наименее специфичным в отношении АБП разных групп. Транспорт гидрофильных АБП внутрь микробной клетки осу­ществляется через пориновые каналы. При нарушении струк­туры последних или утрате их эффективности транспорт АБП резко снижается, что проявляется в формировании устойчиво­сти одновременно к нескольким классам препаратов.
5. Защита мишени. Это наименее изученный механизм формирования АБР. Патогены способны синтезировать бел­ки, предотвращающие связывание АБП с мишенью, причем эти белки связываются не с АБП, а с мишенью действия и каким-то образом ее модифицируют. Ранее этот механизм был описан у тетрациклинов, а сравнительно недавно выяв­лен у хинолонов.

Разным видам бактерий присущи различные механизмы защиты от АБ: Staphylococcus spp. - в равной степени синтез р-лактамаз и модификация пенициллинсвязывающего белка (ПСБ); E. coli - в большей степени синтез р-лактамаз и в меньшей - снижение проницаемости бактериальной стенки для АБ и повышение эффлюкса; Pseudomonas spp. - уменьше­ние проницаемости бактериальной стенки для АБ и эффлюкс, в незначительной степени - синтез р-лактамаз и т.д. [36].

Страны Западной Европы сумели снизить показатели ус­тойчивости некоторых патогенных микроорганизмов к анти­бактериальным препаратам, применяя комплексный подход к лечению, а также действуя в рамках всеохватывающих и над­лежащим образом регулируемых систем здравоохранения [2].

В странах с ограниченными возможностями эпидемиче­ского надзора реальные масштабы устойчивости микроорга­низмов к антибактериальным препаратам остаются неизве­стными, и проблема является еще более острой [44].

В нашей стране в 2002 году, согласно приказу МЗ Укра­ины № 489/111 от 24.12.2002 г., была создана комиссия по контролю для рационального использования антибактери­альных и противовирусных средств. Мероприятия по мини­мизации необоснованного применения АБ позволят сохра­нить их эффективность для случаев их рационального при­менения. Появится ли в ближайшем будущем у украинских врачей возможность опираться при выборе АБ на региональ­ные данные мониторинга резистентности микроорганизмов пока остается под знаком вопроса.

Инфекция мочевой системы: современные тенденции уропатогенов. Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) яв­ляются одними из наиболее частых бактериальных инфекций и обычно вызываются E. coli. Как правило, при ИМП ан­тибактериальная терапии назначается эмпирически без про­ведения культурального исследования мочи, поэтому регулярное мониторирование профиля антибиотикорезистент­ности возбудителей внебольничных ИМП является очень важным в связи с необходимостью адекватного выбора АБ.

Эмпирический выбор препарата для лечения пациентов с внебольничными ИМП традиционно базируется на 2 ос­новных положениях. Первое заключается в том, что структура возбудителей, вызывающих амбулаторные ИМП, с высо­кой долей вероятности предсказуема: 65-90% случаев ин­фекции вызывает E. coli, 5-10% - Staphylococcus saprophyticus и 5-10% - другие возбудители. Второе положение подра­зумевает необходимость принимать во внимание резистент­ность этих возбудителей, в первую очередь E. coli.

Антибиотикорезистентность, которая традиционно счи­талась проблемой только для внутрибольничных инфекций и осложненных ИМП, выходит сейчас на первый план при неосложненных амбулаторных ИМП [18]. В течение последних десятилетий в мире отмечено несколько тенденций в динами­ке антибиотикорезистентности уропатогенной E. coli, заставляющих пересматривать требования к АБ для терапии ИМП. В частности, в наиболее авторитетных руководствах по тера­пии ИМП не рекомендуется широко использовать ко-три- моксазол как препарат эмпирического выбора при неослож­ненных ИМП, поскольку, по некоторым данным, уровень ре­зистентности E. coli к этому АБ превышает 10-20% [40].

Наличие или отсутствие осложняющих факторов у па­циентов с ИМП является одним из ключевых параметров, определяющих особенности наблюдения пациентов и выбо­ра терапии. К микробиологическим особенностям ослож­ненных ИМП относятся: более широкий спектр возбудите­лей и высокая частота выделения резистентных бактерий по сравнению с неосложненными ИМП. E. coli является основ­ным возбудителем как при неосложненных, так и при ос­ложненных ИМП. Однако при осложненных ИМП более часто выделяются другие бактерии, такие, как Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp. и др.

С нозокомиальной инфекцией, обусловленной грамотрицательной флорой, ситуация еще более удручающая, по­скольку против этих полирезистентных микроорганизмов еще не существует новых АБ, которые бы находились на эта­пе клинических исследований. Несмотря на то что наиболее известными представителями полирезистентной грамотрицательной флоры являются P. aeruginosa и ацинетобактер, в настоящее время продолжает развиваться устойчивость представителей семейства Enterobacteriaceae к большинству сильнодействующих АБ, в том числе у госпитальных штам­мов Klebsiella, E. coli и Enterobacter [18]. Также вызывает беспокойство тот факт, что полирезистентные грамотрицательные микроорганизмы обнаруживаются у здоровых па­циентов вне больницы. Так, например, выявляется инфек­ция мочевыводящей системы, вызванная устойчивой к триметоприму/сульфаметоксазолу и фторхинолонам E. coli, ко­торая продуцирует широкий спектр р-лактамаз (ферменты, разрушающие большую часть сильнодействующих цефалоспоринов) [24, 30].

До недавних пор карбапенемы, такие, как имипенем, бы­ли почти одинаково активны против резистентных грамотрицательных микроорганизмов. Однако в настоящее время у некоторых штаммов развились эффективные механизмы ре­агирования на эту группу АБ, в частности, способность про­дуцировать р-лактамазы, которые разрушают карбапенемы; изменения белков (поринов) наружной мембраны, что бло­кирует проникновение этих АБ; активное удаление АБ из клетки с помощью «выкачивающей помпы» [36]. Ситуация осложняется еще и тем, что проницаемость клеточного барь­ера патогена и механизм выкачивания также действуют и от­носительно АБ других классов (например, к фторхинолонам, аминогликозидам и глициклинам). Более того, расположе­ние генов р-лактамаз у грамотрицательных бактерий в зоне, ответственной за наследственность, свидетельствует об их наследовании и распространении. В результате лечение ин­фекций, вызванных грамотрицательной флорой, становится серьезной проблемой.

Таким образом, сегодня труднее, чем когда-либо ранее, элиминировать инфекцию, вызванную «супермикроорганиз­мами», резистентными к АБ. Эта проблема усугубляется скудными разработками новых антимикробных препаратов с антибактериальной активностью против грамотрицательных микроорганизмов и энтерококков [1]. Именно поэтому следу­ет направить согласованные усилия научных исследователей, медицинских организаций и правительства на борьбу с гло­бальными последствиями антибактериальной устойчивости.

В эмпирическом выборе АБ для лечения ИМП украин­ские врачи могут ориентироваться, опираясь на глобальные тенденции роста антибиотикорезистентности, то есть ре­зультаты масштабных международных эпидемиологических исследований.

Так, в рамках мировой исследовательской программы мониторинга основных тенденций антибиотикорезистентно­сти патогенов SMART (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends program) в 2009-2010 гг. было выделено 1643 изолята E. coli из образцов мочи пациентов, госпитали­зированных по поводу ИМП [28].

Среди всех антибактериальных препаратов, к которым проводилось определение чувствительности полученных изолятов осложненной инфекции мочевой системы (ИМС), эртапенем и имипенем оказались наиболее эффективными, со­храняя активность в отношении более 98% всех штаммов E. œli; 17,9% изолятов являлись продуцентами р-лактамаз расширенного спектра (БЛРС). Амикацин и пиперациллин/тазобактам обладали эффективностью лишь в отноше­нии бактерий, не продуцирующих БЛРС (чувствительность 90%). Ципрофлоксацин и левофлоксацин оказались неэффек­тивными в отношении БЛРС-продуцентов, доля чувствитель­ных штаммов составила 14,6% и 15,9% соответственно.

Данные наблюдения подчеркивают необходимость про­должения мониторинга чувствительности к антимикробным препаратам нозокомиальных штаммов E. coli, выделенных у пациентов, госпитализированных по поводу ИМП.

Похожие результаты были получены ранее в исследова­нии ARESC (Antimicrobial Resistance Epidemiological Survey on Cystitis) - международном многоцентровом проспектив­ном исследовании распространенности и антибиотикорезис­тентности возбудителей цистита [34, 39].

На протяжении 2003-2006 гг. в 74 медицинских центрах 10 стран (Германия, Италия, Франция, Испания, Россия, Бразилия, Польша, Венгрия, Австралия, Голландия) прово­дили выделение, идентификацию и определение чувстви­тельности уропатогенов к 9 антимикробным препаратам у взрослых пациенток (n=4264) в возрасте 18-65 лет с симптомами неосложненного цистита [29].

Наиболее частым возбудителем неосложненных ИМП была E. Coli (76,7% от всех выделенных микроорганизмов). Среди штаммов кишечной палочки 10,3% изолятов были резистентны, по меньшей мере, к трем различным классам ан­тимикробных препаратов. Наиболее распространенной была резистентность к ампициллину (48,3%), триметопри- му/сульфаметоксазолу (29,4%) и налидиксовой кислоте (18,6%). Наиболее активными препаратами в отношении E. Coli были фосфомицин, мециллинам и нитрофурантоин (98,1%, 95,8% и 95,2% чувствительных штаммов соответ­ственно), а также ципрофлоксацин, амоксициллин/клавуланат и цефуроксим (91,7%, 82,5% и 82,4% соответственно).

В Бразилии, России, Испании и Италии уровень резис­тентности уропатогенов к ципрофлоксацину превышал 10%. Proteus mirabilis был более чувствителен к р-лактамам и ме­нее чувствителен к не-р-лактамным АБ, чем E. coli, в то вре­мя как штаммы Klebsiella pneumoniae, резистентные к ампи­циллину, были менее чувствительны к мециллинаму (88,8%), фосфомицину (87,9%), цефуроксиму (78,6%) и нитрофурантоину (17,7%). У штаммов Staphylococcus sapro- phyticus отмечалась резистентность к ампициллину (36,4%) и триметоприму/сульфаметоксазолу (10,2%). В Италии, Ис­пании, Бразилии и России (странах, где антибиотикорезис­тентность распространена в наибольшей степени) 48 штам­мов уропатогенов (39 изолятов E. coli, 6 - К. pneumoniae и 3 - P. mirabilis) продуцировали БЛРС [34].

Согласно данным, представленным на Ежегодной кон­ференции по антибиотикорезистентности (2008 Annual Conference on Antimicrobial Resistance), уровень устойчивос­ти уропатогенных штаммов E. coli, выделенных у студенток с неосложненными ИМП, к ципрофлоксацину вырос с 1999 г. в 2 раза, хотя уровень резистентности к триметопри- му/сульфаметоксазолу практически не изменился.

В США, как и большинстве стран Европы, а также и в России, отмечается четкая тенденция роста резистентности уропатогенной E.coli к аминопенициллинам (ампициллин) и ко-тримоксазолу, что заставляет пересматривать место этих АБ в терапии амбулаторных ИМП. Так, данные иссле­дования ECO. SENS (проспективное, многонациональное, многоцентровое, эпидемиологическое исследование распро­страненности и антибактериальной восприимчивости пато­генных микроорганизмов ИМП) свидетельствуют о высо­ком уровне устойчивости в Европе уропатогенной E. coli к таким АБ, как ампициллин и ко-тримоксазол. Резистент­ность к фторхинолонам, нитрофуранам и фосфомицину по данным этого исследования была невысокой [31].

Высокая резистентность возбудителей ИМП к ß-лакта- мам была описана в литературе достаточно давно. Около 25% уропатогенных штаммов E. coli еще в начале 90-х были резистентны к ампициллину и цефалоспоринам I поколения [39]. В настоящее время этот уровень превышает 40% как в США, так и в европейских странах [19]. Устойчивость E. coli, выделенной от пациентов с ИМП, в России составля­ет от 31,6% до 51,5% в зависимости от популяции пациентов.

До 1990 г. резистентность к ко-тримоксазолу среди воз­будителей внебольничных ИМП была низкой и не превыша­ла 5%. Однако в последние 10-15 лет отмечается четкая тен­денцию к росту резистентности уропатогенной E. coli к ко-тримоксазолу. Как было отмечено выше, в США резистент­ность к этому АБ возросла за последние 20 лет с 7% до 18-20%. Аналогичная закономерность выявлена в Велико­британии и Канаде [40].

Наибольший интерес и убедительность имеют данные, полученные в больших проспективных исследованиях, спла­нированных специально для того, чтобы выяснить влияние антибиотикорезистентности на клиническую эффектив­ность терапии ИМП. В одном из исследований, проведенном в Израиле, анализировали клиническую и микробиологиче­скую эффективность терапии ко-тримоксазолом 960 мг дважды в день у женщин с острым неосложненным цисти­том в зависимости от наличия или отсутствия у возбудителя устойчивости к ко-тримоксазолу [26]. Оказалось, что клини­ческая эффективность терапии (улучшение) составила 88% в случае острого неосложненного цистита, вызванного чув­ствительными штаммами, и 54%, если заболевание вызыва­ли резистентные бактерии, различия были статистически до­стоверными. При анализе бактериологической эффективно­сти были выявлены еще большие различия - эрадикация возбудителя достигалась в 86% случаев, если уропатогены были чувствительны, и только в 42%, если резистентны.

Аналогичные данные были получены при изучении тера­певтической эффективности у пациентов с острым пиелоне­фритом [43]. В многоцентровом рандомизированном исследовании, выполненном в США, женщины с острым внеболь­ничным пиелонефритом получали терапию либо ципрофлоксацином 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней, либо котримоксазолом 960 мг 2 раза в день в течение 14 дней. При оценке бактериологической эффективности оказалось, что если инфекция была вызвана чувствительным к

ко-тримоксазолу штаммом, то частота эрадикации составляла 96%, а если резистентным, то 50% (p<0,05). Кроме того, было уста­новлено, что в случае пиелонефрита, вызванного резистент­ным уропатогеном, клиническая эффективность снижается с 92% до 35% (p<0,05). Оказалось, что минимальная подавля­ющая концентрация (МПК) для большинства штаммов E. coli, резистентных к ко-тримоксазолу, выше, чем концент­рации этого антибиотика в моче [40].

Клинически значимым являются быстрые темпы разви­тия устойчивости грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам посредством продукции БЛРС. Именно БЛРС грамотрицательных бактерий способны разрушать даже цефалоспорины III поколения и, в меньшей степени, IV поколе­ния. Чаще всего БЛРС встречаются у микроорганизмов ро­да Klebsiella, Proteus spp., в 30-40% случаев - E. coli, реже - у других грамотрицательных бактерий. В отдельных лечеб­ных учреждениях частота распространенности БЛРС среди клебсиелл достигает 90% [18].

При тяжелых нозокомиальных инфекциях, вызван­ных Enterobacter spp., Citrobacter spp. и некоторыми другими микроорганизмами, в процессе лечения цефалоспоринами III поколения примерно в 20% случаев формируется резис­тентность к этим антибиотикам, обусловленная гиперпро­дукцией хромосомных ß-лактамаз класса С. В таких ситуа­циях эффективность сохраняют цефалоспорины IV поколе­ния и карбапенемы [3, 35].

Мутации, приводящие к изменению структуры липополи­сахарида у E. тоИ и P. аeruginosa, могут обусловить значитель­ное повышение устойчивости к аминогликозидам. Для стран СНГ характерна высокая частота распространения устойчи­вости среди грамотрицательных бактерий к гентамицину и тобрамицину. Частота устойчивости к нетилмицину, как правило, несколько ниже. Устойчивость к амикацину встречается достаточно редко. Основным механизмом устойчивости к аминогликозидам является их ферментативная инактивация путем модификации. Модифицированные молекулы аминог- ликозидов теряют способность связываться с рибосомами и подавлять биосинтез белка. На практике среди грамотрицательных бактерий могут встречаться практически все комби­нации устойчивости к отдельным амингликозидам [11].

Устойчивость к одной из наиболее широко используе­мых антибактериальных групп для перорального лечения ИМП, вызванных E. тоИ (у взрослых - к фторхинолонам) - в развитых странах становится распространенным явлением и существенно различается в зависимости от региона [20].

Так, в США на протяжении последних 10 лет отмечается низкий уровень устойчивости к фторхинолонам возбудите­лей ИМП и медленный рост резистентности - с 0,7% в 1995 г. до 2,5% в 2001 г. [32]. В некоторых странах Европы, таких, как Испания, уровень резистентности к фторхинолонам возбуди­телей внебольничных ИМП может достигать 15%. В странах СНГ уровень резистентности к фторхинолонам (ципрофлок- сацину, норфлоксацину) относительно низкий - 4,3%. Фтор- хинолоны сохраняют высокую активность в отношении дру­гих грамотрицательных возбудителей ИМП. Отмечается относительно высокая резистентность энтерококков к фторхинолонам (20-40%), однако этиологическая роль этих возбу­дителей для амбулаторных ИМП невелика. S. saprophyticus, как правило, чувствителен к большинству фторхинолонов, МПК ципрофлоксацина и офлоксацина несколько выше, чем других препаратов этой группы [42].

Высокий уровень устойчивости грамотрицательных ми­кроорганизмов к фторхинолонам обычно связан с двумя и более мутациями в одном или обоих чувствительных фер­ментах.

По данным многоцентровых российских исследований (UTIAP, 1999-2005; ARMID, 2000; ARIMB, 2001), не выяв­лено штаммов E. coli, резистентных к фосфомицину [9]. Дан­ные, полученные в странах СНГ, вполне согласуются с дан­ными, полученными в крупных зарубежных многоцентро­вых микробиологических исследованиях, таких, как ECO. SENS [31], свидетельствующие о низкой (0-1%) час­тоте выделения устойчивых к фосфомицину штаммов.

В Европе несмотря на широкое применение препарата резистентность к нему низкая и колеблется до 1,5% [27]. По­добно нитрофурантоину, фосфомицин сохраняет свою ак­тивность и в случае инфекций, вызванных возбудителями, резистентными к другим антибиотикам [13].

Нитрофураны - один из самых старых классов антимик­робных препаратов (открыт в 1944 г.), и, тем не менее, уро­вень резистентности к этому антибиотику остается невысо­ким в течение нескольких десятилетий (уже более 60 лет).

Ряд ученых связывают высокую противомикробную актив­ность нитрофуранов и медленно развивающуюся антибакте­риальную резистентность с наличием в химической форму­ле нитрогруппы (NO2), причем строго в положении 5-го фу- ранового цикла [11]. Но, тем не менее, механизм действия нитрофуранов нельзя считать полностью расшифрованным, и о путях формирования устойчивости к ним можно судить лишь предположительно. Например, то, что несколько меха­низмов действия нитрофуранов обуславливают необходи­мость одновременного развития нескольких мутаций у бак­терий в процессе развития устойчивости. Считается, что приобретенная устойчивость к этим препаратам встречается крайне редко, а противомикробная эффективность имеет ме­сто даже в случаях резистентности к антимикробным препа­ратам других химических классов [7].

В странах Европы и США устойчивость уропатогенной E. coli к нитрофурантоину не превышает 1-2% [28]. В России резистентность к этому антибиотику составляет 1,2-4,3% в зависимости от популяции пациентов. Уровень резистентно­сти других грамотрицательных уропатогенов, например K. pneumoniae, к нитрофурантоину выше, чем у E. coli [4].

Среди нитрофурановых препаратов за рубежом широко используется нитрофурантоин, в нашей стране, как и в Рос­сии, более распространен Фурамаг (фуразидин магния кар­бонат или фуразидин К). Фурамаг - это оптимизированная оригинальная лекарственная форма - фуразидин 25 мг или 50 мг в комбинации с магния карбонатом основным в соот­ношении 1: 1, разработанная в Институте органического синтеза АН Латвии. Исследование сравнительной фармако­кинетики установило, что концентрация фуразидина К в мо­че в результате приема капсулы Фурамаг 100 мг в 5-6 раз выше, чем при применении таблетки фуразидина (Фурагин) 100 мг. Фуразидин К обеспечивает стабильный терапевтиче­ский эффект в меньшей дозе (150 мг/сут) по сравнению с нитрофурантоином (400 мг/сут) и фуразидином (300 мг/сут), что объясняет меньшую частоту побочных эф­фектов при его применении и отсутствие формирования дисбактериоза [17].

В рамках проспективного эпидемиологического исследо­вания по изучению формирования антибиотикорезистент­ности «ДАРМИС», проводимого в 2010-2011 гг. в 26 клини­ческих центрах 18 городов России, Беларуси, Казахстана, были проанализированы 903 штамма, полученных от детей и взрослых обоего пола всех возрастных групп с острыми (и обострением хронических) внебольничными ИМП, включая беременных с бессимптомной бактериурией. Среди изоля- тов, полученных во всех субпопуляциях пациентов, доля представителей семейства Enterobacteriaceae составила 85,4%, в том числе E. Coli была возбудителем внебольничных ИМП у 65,1% пациентов. Наибольшее этиологическое зна­чение E. coli имела при внебольничных ИМП у взрослых па­циентов (85,9%), несколько меньше - у беременных женщин и детей (53,1% и 62,9% соответственно) [6].

Согласно данным исследования «ДАРМИС» в отноше­нии E. coli наиболее эффективными пероральными препара­тами остаются фосфомицин (98,4%), фуразидин К (95,7%) и нитрофурантоин (94,1%). Причем при неосложненных ИМС чувствительность E. coli к фуразидину К (Фурамаг) составила 96,8%, а при осложненных ИМС - 95,0%. В случае инфекции верхних отделов мочевых путей чувствительность E. coli к фуразидину К была в 94,9% случаев, а при инфекции нижних мочевых путей - в 96,7%. Кроме того, было установ­лено, что уровень резистентности уропатогенов к фуразиди- ну К при неосложненных ИМС составляет 0,5%, при ослож­ненных ИМС - 2,9%, что гораздо ниже пороговых 10% и по­зволяет использовать фуразидин К при эмпирическом выбо­ре лечения ИМС [4].

Из парентеральных препаратов наибольшей активнос­тью в отношении всех E. coli., по данным исследования «ДАРМИС», обладали меропенем и имипенем (устойчи­вых к ним штаммов выделено не было). Также высокой in vitro активностью обладали эртапенем (99,8%), амика- цин (97,9%), пиперациллин/тазобактам (93,0%), гентами­цин (90,1%) и цефалоспорины III -1V поколения (80,8-93,2%) [4, 8].

В отношении всех представителей семейства Enterobacteriaceae также наиболее активными были карба- пенемы. В некоторых регионах России было отмечено уве­личение процента устойчивых штаммов кишечной палочки к защищенным аминопенициллинам, поэтому эти препара­ты уже не считаются оптимальными средствами для эмпи­рической терапии внебольничных ИМС и могут назначать­ся только в случае документированной чувствительности к ним возбудителей.

В другом исследовании по изучению состояния антибио­тикорезистентности, под руководством профессора С.В. Си­доренко (Россия, 2005 г.), было установлено, что антибакте­риальная активность фуразидина К существенно выше, чем у нитрофурантоина: в 3 раза - в отношении грамотрицатель- ных бактерий и в 7-10 раз выше - в отношении грамположи- тельных [10].

Еще в одном исследовании, проведенном в Институте урологии АМН Украины под руководством профессора С.П. Пасечникова (2002 г.), изучалась чувствительность уропатогенных штаммов к Фурамагу. В большинстве слу­чав (70,0-94,0%) чувствительными к фуразидину К были E. coli, Staphylococcus spp., E. faecalis [5]. Приведенное выше позволяет авторам рассматривать фуразидин К (Фурамаг) как оптимальное этиотропное средство и рекомендовать его для эмпирического выбора при ведении острых и рецидиви­рующих ИМП.

В России резистентность E. coli, выделенной у пациен­тов с ИМП, к ко-тримоксазолу колеблется от 14,5% в случа­ях ИМП у беременных до 35,5% при ИМП у детей. У взрос­лых с неосложненными ИМП этот показатель составляет 21% [9]. Очевидно, что уровень резистентности к этому ан­тибиотику превысил критический уровень в 10-20%, что не позволяет рассматривать этот препарат в качестве терапии выбора при ИМП.

Исследования по изучению чувствительности возбудите­лей ИМП в России позволили рассчитать минимальную по­давляющую концентрацию (МПК) основных антибиотиков, применяемых для терапии ИМП, и сравнить их с пиковыми концентрациями в моче. Пиковые концентрации триметопри- ма (основного и наиболее активного компонента ко-тримок- сазола) и ампициллина в моче ниже МПК штаммов E. coli, выделенных у пациентов с ИМП. Напротив, фуразидин, фо- сфомицин и фторхинолоны накапливаются в моче в очень вы­соких концентрациях, позволяющих превысить МПК в 31 и 19 раз соответственно [1, 10]. Таким образом, ко-тримоксазол и ампициллин в большинстве случаев не создают в моче кон­центраций, достаточных для эрадикации возбудителя.

ВЫВОДЫ

Антибиотикорезистентность - глобальная проблема, ко­торая, в конечном счете, создает угрозу для человечества в це­лом. Эта проблема в одинаковой степени касается как высо­коразвитых и индустриальных, так и развивающихся стран.

Интерпретация же широкого распространения в клини­ке антибиотикорезистентных штаммов бактерий как явле­ния, вызванного исключительно применением антибиоти­ков, сильно упрощает понимание данной проблемы и порож­дает иллюзию возможности ее решения путем ограничения использования антибиотиков в клинической практике.

Целесообразно расширить круг исследуемых проблем, связанных с распространением антибиотикорезистентных патогенных микроорганизмов в социуме, включив в него процессы, благодаря которым происходит накопление и об­мен генов антибиотикорезистентности среди бактерий в природных экосистемах.

В настоящее время накоплены убедительные данные, по­лученные как в исследованиях in vitro, так и в клинических испытаниях, позволяющие утверждать, что клиническая и микробиологическая эффективность антибиотиков в 1,6-3 раза ниже у пациентов с ИМП, вызванных резистентными возбудителями.

В качестве препаратов эмпирического выбора при ИМС сегодня рекомендовано рассматривать антимикробные пре­параты и антибиотики с сохранной микробиологической активностью по отношению к E. coli, такие, как нитрофураны, фосфомицин, фторхинолоны. В каждом лечебно-профилактическом учреждении должен быть свой паспорт резистентности, регулярно обновляемый. Но в первую очередь это относится к отделениям интенсивной терапии, урологическим, ожоговым, хирургическим – там, где высока частота применения антибиотиков. Подобные мероприятия позволят прогнозировать распространение резистентности, выявлять факторы, влияющие на скорость этого процесса, что, в свою очередь, открывает перспективы управления этим процессом.
Только одновременно проводимые комплексные действия по сдерживанию роста антибиотикорезистентности в
каждой отдельной стране смогут дать положительные результаты во всем мире.

Антибіотикорезистентність у контексті інфекції сечовивідних шляхів Т.В. Буднік

Зростання стійкості уропатогенів до всіх антибактеріальних пре­паратів, які тій чи іншій мірі застосовуються для лікування інфекції сечовивідних шляхів, диктує необхідність динамічного моніторування процесу в усіх країнах, у тому числі в Україні. На сьогодні в якості препаратів емпіричного вибору при інфекції се­човивідних шляхів рекомендовано розглядати групи антибіотиків зі збереженою мікробіологічною активністю по відношенню до E. coli: нітрофурани, фосфоміцин, фторхінолони.

Ключові слова: інфекція сечовивідних шляхів, уропатогени, ан­тибіотикорезистентність, препарати емпіричного вибору.

тивностью по отношению к E. coli, такие, как нитрофураны, фосфомицин, фторхинолоны.

В каждом лечебно-профилактическом учреждении дол­жен быть свой паспорт резистентности, регулярно обновля­емый. Но в первую очередь это относится к отделениям ин­тенсивной терапии, урологическим, ожоговым, хирургичес­ким - там, где высока частота применения антибиотиков. Подобные мероприятия позволят прогнозировать распро­странение резистентности, выявлять факторы, влияющие на скорость этого процесса, что, в свою очередь, открывает пер­спективы управления этим процессом.

Только одновременно проводимые комплексные дей­ствия по сдерживанию роста антибиотикорезистентности в каждой отдельной стране смогут дать положительные ре­зультаты во всем мире.

Antibiotic resistance in the context of a urinary tract infection T.V. Budnik

Antibiotic resistance uropathogens to all antibiotics is growth. This dictate the need for a dynamic monitoring process used to treat uri­nary tract infections, in all countries, including in Ukraine. In the sit­uation today, as choice for empirical urinary tract infection treatment it is recommended the antibiotics with preserved microbiological activity against E. coli: nitrofurans, fosfomycin, fluoroquinolones.

Key words: urinary tract infection, uropathogens, antibiotic resistance, drugs empirical selection.

Сведения об авторе

Будник Татьяна Васильевна - Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, 04112, г. Киев, ул. Дорогожицкая, 9. E-mail: budnik_tania@mail.ru

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антибактериальная терапия: Прак­тическое руководство/ Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. - М.: РЦ «Фармедин- фо», 2000.
2. Бюллетень ВОЗ: проблемы анти­биотикорезистентности. - 2011. - № 1. - С. 772. 2. Декларация по борьбе с антимикробной резистент­ностью, принята на Всемирном Дне Резистентности (16 сентября 2000 года, Торонто, Онтарио, Канада).
3. Волосовец А.П., Кривопустов С.П. Цефалоспорины в практике совре­менной педиатрии. - Харьков: Пра­пор, 2007. - 184 с.
4. Дехнич А.В. и соавт. Эмпирический выбор антимикробных препаратов при неосложненной инфекции ниж­них мочевых путей: исследование ре­зистентности возбудителей «ДАРМИС»// Экспериментальная и клиническая урология. - 2012. - № 2.
5. Пасечніков С.П., Мітченко М.В. За­стосування Фурамагу при лікуванні гострого пієлонефриту// Урологія. - 2002. - №4. - С. 16-20.
6. Палагин И.С. и соавт. Современ­ное состояние антибиотикорезистентности возбудителей внебольнич­ных инфекций мочевых путей в Рос­сии:   результаты исследования «ДАРМИС» (2010-2011)// Клин. мик- робиол. антимикроб. химиотер. - 2012. - Т. 14, №4. - С. 280 - 302.
7. Практическое руководство по анти­инфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Бело­усова, С.Н. Козлова. - М.: Боргес, 2002.
8. Рафальский В.В., Белокрысен- ко С.С., Малев И.В., Деревицкий А.В., Галкин В.В., Остроумова М.В., Ляхо­ва О.А. Чувствительность возбудите­лей инфекций мочевыводящих путей, выделенных в российской федерации к пероральному цефалоспорину III по­коления цефиксиму // Лечащий врач. - 2008. - № 8. - С. 27-29.
9. Рафальский В.В., Страчун- ский Л.С., Кречикова О.И, Эйдель- штейн И.А. Резистентность возбуди­телей амбулаторных инфекций моче­выводящих путей по данным много­центровых микробиологических ис­следований // Уроло­гия. - 2004. - №2. - Р. 13-17.
10. Сидоренко С.В., Иванов Д.В. Ре­зультаты изучения распространенно­сти антибиотикорезистентности воз­будителей внебольничных инфекций мочевыводящих путей в Москве. Фа­за 1// Антибиотики и химиотерапия. - 2005. - 50; 1.
11. Сидоренко С.В. Практическое ру­ководство по антиинфекционной хи­миотерапии // Под редакцией Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. - М., 2002. - 234 с.
12. Смирнов Г.Б. Механизмы приоб­ретения и потери генетической ин­формации бактериальными генома­ми // Усп. совр. биол. - 2008. - Т. 128, №1. - С. 52-76.
13. Страчунский Л.С., Рафальский В.В. Антибиотикорезистентность - фак­тор, определяющий выбор антимик­робных препаратов для терапии ин­фекций мочевыводящих путей / Вра­чебное сословие. - 2004. - № 4. - С.10-18.
14. Супотницкий М.В. Механизмы развития резистентности к антибио­тикам у бактерий // Биопрепараты. - 2011. - №2. - С. 4-44.
15. Титок М.А. Плазмиды грамполо- жительных бактерий. - Минск, 2004.
16. Франклин Т., Сноу Дж. Биохимия антимикробного действия. - М., 1984.
17. Эрман М.В. Инфекция мочевой системы у детей. Терапия и резис­тентность / Материалы IV Юбилейной международной конференции АО Olainfarm. - 2012. - С. 28-34.
18. Яковлев С.В. Антибактериальная терапия внебольничных неослож­ненных инфекций мочевыводящих путей с позиций современного со­стояния антибиотикорезистентности // Российский Медицинский Журнал.2006. - №3.- C. 1998-2005.
19. Andreu A, Alos J, Gobernado M, al. e: Etiology and antimicrobial suscepti­bility among uropathogens causing community-acquired lower urinary tract infections: A nationwide surveillance study //Enfermedades infecciosas y microbiologia clinica. - 2005. - № 1. - P. 1-3.
20. Arslan H., Azap O.K., Ergonul O., Timurkaynak F. on behalf of the Urinary Tract Infection Study G: Risk factors for ciprofloxacin resistance among escherichia coli strains isolated from community-acquired urinary tract infec­tions in turkey // J Antimicrob Chemother. 2005. - №56. - P. 914-918.
21. Bennett P.M. Integrons P.M. Integrons and genecassettes: a genetic construction kit for bacteria // J. Antimicrob. Chemother. –1999. – V. 43. – P. 1–4.