БЛОКАТОРЫ ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ (НЕОМИДАНТАН) В ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА И ДРУГИХ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
И. Н. Карабань, Н. В. Карабань, Н. В. Карасевич

10 июля 2009 г. olfa

 

 

И.Н. Карабань, Н.В. Карабань, Н.В. Карасевич

Институт геронтологии АМН Украины

Рецензент:

Зав. кафедрой нервных болезней №1

КМАПО им. П.Л. Шупика

Профессор, д.мед.н. Ю.И. Головченко

Председатель проблемной комиссии

«Геронтология» МЗ и АМН Украины:

Чл.-кор. АМН Украины, профессор В. В. Безруков

Перечень условных сокращений

БП – болезнь Паркинсона

ДА – дофамин

ЦНС – центральная нервная система

ГЭБ – гематоэнцефалический барьер

NMDA-рецепторы – N-метил-D-аспартат

КОМТ – катехол-О-метилтрансфераза

ПОЛ – перекисное окисление липидов

ЭМГ – электромиография

МАО-Б – моноаминооксидаза-Б

ДА-рецепторы – дофаминергические рецепторы

цАМФ – циклический аденозинмонофосфат

Содержание

Введение ..............................................................................................  6

Патогенетические основы развития болезни Паркинсона ..............  7

Роль глутамата в нейромедиаторном обмене при болезни Паркинсона и других заболеваниях ЦНС .............................  8

Антагонист NMDA-рецепторов Амантадин

в лечении болезни Паркинсона........................................................ 14

Применение амантадина (Неомидантана)

при других заболеваниях ЦНС ......................................................... 16

Неомидантан в комплексной патогенетической терапии

болезни  Паркинсона.........................................................................  18

Выводы   ............................................................................................   22

Литература ........................................................................................    23

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) — это хроническое прогрессирующее ней­родегенеративное заболевание центральной нервной системы, главные признаки которого проявляются нарушением пластичности двигатель­ного акта. Предполагается, что в основе БП (идиопатический паркин­сонизм) лежит сочетание взаимодействующих факторов, которые могут быть разделены на три категории: возрастные, генетические и факторы внешней среды. По данным разных исследователей распространенность БП колеблется от 65 до 200, а в Украине — 133 на 100 000 населения. За­болеваемость БП у лиц до 40 лет незначительна, увеличивается после 50 лет и достигает максимума в возрасте 65-70 лет.

Современные достижения в области изучения патогенеза БП, созда­ние ряда новых лекарственных препаратов и схем их применения позво­ляют существенно продвинуться вперед в лечении БП, но одновремен­но требуют от врача глубоких знаний нейрохимии мозга, особенностей нейромедиаторного обмена в норме и патологии, вопросов дифферен­циальной диагностики БП с вторичным паркинсонизмом. Рационально подобранная схема лечения БП позволяет добиться оптимального каче­ства жизни больных на протяжении длительного времени. В современ­ной стратегии медикаментозной терапии БП принято выделять три этапа, предусматривающих так называемые стандарты лечения начальных стадий заболевания (включая нейропротекцию) развернутой БП, позд­них стадий болезни, осложненных побочными явлениями многолетней дофаминергической терапии. Поскольку медикаментозная терапия БП является пожизненной, лечебная программа каждого пациента должна быть индивидуализирована с учетом выраженности отдельных симпто­мов заболевания, степени функциональной дезадаптации, а также на­личия побочных эффектов терапии.

В предлагаемом издании изложены современные данные о патоге­незе БП, нейромедиаторной концепции развития заболевания, пока­зана роль блокаторов глутаматных (НМДА) рецепторов в комплексной патогенетической терапии БП и других заболеваний ЦНС. Отдельно представлены показания и противопоказания к назначению Неомидантана — современного препарата из класса амантадина — на разных этапах лечения БП. Разработка стратегии и тактики комплексной па­тогенетической терапии при БП является приоритетной тематикой отдела клинической физиологии и патологии экстрапирамидной нервной системы Института геронтологии (регистрационный номер 005.95) для внедрения в практику.

Методические рекомендации предназначены для врачей- неврологов, занимающихся вопросами диагностики и этапной терапии болезни Паркинсона, лечения вирусных заболеваний ЦНС, реабилита­цией после черепно-мозговой травмы, инсульта и т.д.

Патогенетические основы развития болезни Паркинсона.

Клинические симптомы БП (акинезия-ригидность-тремор) возни­кают вследствие резкого уменьшения синтеза дофамина (ДА) в черной субстанции и полосатом теле. В норме количество ДА в этих образо­ваниях в сотни раз превышают его концентрацию в других структурах мозга, что с несомненностью указывает на важную роль дофаминергической трансмиссии в деятельности экстрапирамидной системы. Син­тез ДА происходит в телах

ДА-нейронов нигростриатного комплекса. Здесь медиатор образуется в виде небольших гранул-пузырьков, кото­рые по аксонам транспортируются к пресинаптической мембране

(рис. 1). Под влиянием нервного импульса происходит выход квантов ДА в синаптическую щель и воздействие на ДА-рецепторы постсинаптиче­ской мембраны с эффектом ее деполяризации. Предполагается, что около 80% ДА поглощается в пресинаптическое пространство по ме­ханизму обратного захвата (reuptake) или инактивируется при помощи ферментов катехол-о-метилтрансферазы (КОМТ) или моноаминоксидазы типа Б (МАО-Б). Среди факторов, способствующих дегенерации и апоптозу ДА-нейронов ключевое значение имеют такие расстройства внутриклеточного метаболизма как нарушение митохондриального дыхания и энергетический дефицит нейрона, усиление свободноради­кального окисления с образованием агрессивных перекисей, избыточ­ное накопление свободных ионов Са²⁺, повышение активности эксайтотоксина глутамата.

Рис. 1. Дофаминергический синапс

Роль глутамата в нейромедиаторном обмене при БП и других заболеваниях ЦНС

L-глугамат — главный возбуждающий медиатор в мозге животных. Глутамат обнаруживается во всех отделах ЦНС, т.к. он является не толь­ко нейромедиатором, но и предшественником других аминокислот. Тела глутаматергических нейронов находятся в коре больших полушарий, обонятельной луковице, гиппокампе, черной субстанции, мозжечке, сетчатке. Глутаматергические синапсы существуют в миндалине, стриатуме, на клетках-зернах мозжечка. Основные нисходящие пути идут от пирамидных клеток новой коры и гиппокампа. Эти тракты включают в себя кортикостриарный, энториально-гиппокампальный, а также гиппокампальные и корковые пути к различным гиппокампальным, тала­мическим и стволовым ядрам.

Рис. 2. Структура NMDA-рецептора Участки связывания:

1 – глутамат NMDA   2 – глицин   3 – Zn   4 – Mg 5 – мидантан (фенциклидиновый сайт)

Глутамат — заменимая кислота, не проникает через ГЭБ, не посту­пает в мозг через кровь. Синтез осуществляется в мозге, в основном внутринейронально, хотя малая доля общего пула глутамата находится в астроцитах. Глутамат может быть синтезирован из альфа-кетоглутарата путем прямого восстановительного аминирования или трансаминиро- вания, из глутамина, а также из орнитина.

Возбуждающий нейротрансмиттер глутамат может вызывать по­вреждение и смерть ДА-нейронов, в связи с чем повреждающее действие глутамата на нейроны обозначены термином «токсичность возбуждаю­щих аминокислот», или «эксайтотоксичность». Эксайтотоксичность глутамата опосредуется NMDA-рецепторами, названными по специфи­ческому антагонисту метил-аспартату. При взаимодействии глу­тамата с этими рецепторами открываются ионные каналы нейронной мембраны и осуществляется вход глутамата в нейрон. Экстенсивное связывание глутамата NMDA-рецепторами приводит к усилению тока Са²+ в нейрон через каналы NMDA-рецепторов. В связи с тем, что уси­ление тока Са²+ является одним из ведущих механизмов гибели нейро­на, можно полагать, что механизм эксайтотоксичности глутамата при БП связан с массивным входом Са²+ в ДА-нейроны черной субстанции. Предложена гипотеза о ключевой роли гиперактивации глутаматергических структур субталамического ядра в патогенезе БП, осуществляюще­го релейную передачу кортиконигральных глутаматергических влия­ний. Гипотеза постулирует важное значение глутаматного повреждения нигральных ДА-нейронов, начиная с ранних, доклинических стадий заболевания. NMDA-рецепторы (рис. 2). состоят из пяти субъединиц, которые являются гликопротеидлипидными комплексами.

NMDA-рецептор представляет собой целый рецепторно­ионофорный комплекс, включающий в себя: 1) сайт специфического связывания медиатора (L-глутаминовой кислоты); 2) регуляторный, или коактивирующий сайт специфического связывания глицина; 3) аллосте­рические модуляторные сайты, расположенные на мембране (полиаминовый) и в ионном канале (сайты связывания фенциклидина, двухва­лентных катионов и потенциалзависимый Мg²⁺-связывающий участок). Ионы Мg²⁺ селективно блокируют активность рецепторов при высо­кой гиперполяризации или деполяризации. Глицин усиливает ответы NMDA-рецептора, увеличивая частоту открывания канала. При полном отсутствии глицина рецептор не активируется L-глутаматом. Извест­но, что NMDA-рецепторы играют важную роль в процессах обучения и памяти. Они участвуют в формировании долговременной потенции в гиппокампе. Существуют данные о вовлечении NMDA-рецепторов в процессы пространственного обучения. Показано, что неконкурентный блокатор NMDA-рецепторов, МК-801 при системном введении нарушает обучение животных в водном лабиринте.

Глутамат является наиболее важным возбудительным медиатором в ЦНС. Участком связывания для глутамата являются NMDA-рецепторы, названные по специфическому антагонисту ^метил^-аспартату (NMDA). NMDA-рецепторы регулируют приток кальция. При физио­логических условиях связь глутамата с NMDA-рецепторами открывает купируемый рецептором кальциевый канал и возникающий в резуль­тате этого приток кальция приводит в движение межнейрональный метаболический процесс. В норме возбуждающая глутаматергическая трансмиссия от коры головного мозга к стриатуму находится в равно­весии с ингибирующей дофаминергической трансмиссией от черной субстанции к стриатуму. При этом активация ДА-рецепторов приводит к усилению антиглютаматных процессов путем высвобождения ц-АМФ (рис.3). Глутамат как возбуждающий нейротрансмиттер стриатных ней­ронов регулирует двигательную активность.

Рис. 3. Нормальное взаимодействие между нейронами в substantia nigra, corpus striatum и cortex

Стриатум получает глутаматергические аксоны почти из всех обла­стей новой коры с наибольшим числом проекций от моторных и сенсор­ных ее областей. Холинергические и дофаминергические нейроны име­ют рецепторы для глутамата, а глутаматергические корковостриатные аксоны — ДА-рецепторы, что свидетельствует о наличии взаиморегу­ляции при помощи аксо-аксональных контактов. При взаимодействии глутамата с дофаминергическими нейронами открываются ионные ка­налы нейрональной мембраны, через которые осуществляется ток Са²⁺ в нейрон. Можно полагать, что существует механизм компенсаторного усиления глутаматергической передачи при нарушении активности до- фаминергических нейронов, но лишь на ранних стадиях БП, поскольку дальнейшее развитие заболевания сопровождается нейротоксическим эффектом глутамата, ускоряющим прогрессирование нейродегенера­тивного процесса.

Рис.4. Действие Неомидантана на ранней стадии болезни Паркинсона

На ранних стадиях болезни (рис. 4) нейроны стриатума снижают вы­свобождение Са²⁺ из микровезикул пресинаптических нейронов s.nigra, вследствие чего возникают условия, способствующие дегенерации до- фаминергических нейронов, развивается дисбаланс между ингибирую­щим и активирующим воздействием глутамата на синтез ДА. Клиниче­ским отражением этой нейромедиаторной дизрегуляции является аки­незия, ригидность, брадифрения. Последующее увеличение активности глутамата приводит к увеличению притока Са²+ к дофаминергическим нейронам, вызывая нейротоксический эффект. На продвинутых стадиях БП эксайтотоксическая функция глутамата становится доминантной, что вызывает дальнейшее прогрессирование заболевания, усиление клинических симптомов болезни. В этих случаях с помощью антагони­стов NMDA-рецепторов в сочетании с препаратами леводопы можно повлиять на патологические взаимодействия между нейронами s.nigra, стриатума и коры головного мозга. Тормозные влияния на гиперактив­ность глутамата вызывают нейропротекторный эффект в отношении до- фаминергических нейронов (рис.5).

Активация глутаматных рецепторов является универсальным пато­химическим процессом, вызывающим повреждение нервной клетки при целом ряде патологических состояний. Нейромедиаторная роль глюта­миновой кислоты заключается в способности вызывать деполяризацию мембраны нейрона и, следовательно, увеличение проводимости ионов Са²⁺

Рис. 5. Действие комбинированной терапии Неомидантана+Леводопа на поздней стадии заболевания

На ранних стадиях болезни (рис. 4) нейроны стриатума снижают вы­свобождение Са²⁺ из микровезикул пресинаптических нейронов s.nigra, вследствие чего возникают условия, способствующие дегенерации до- фаминергических нейронов, развивается дисбаланс между ингибирую­щим и активирующим воздействием глутамата на синтез ДА. Клиниче­ским отражением этой нейромедиаторной дизрегуляции является аки­незия, ригидность, брадифрения. Последующее увеличение активности глутамата приводит к увеличению притока Са²⁺ к дофаминергическим нейронам, вызывая нейротоксический эффект. На продвинутых стадиях БП эксайтотоксическая функция глутамата становится доминантной, что вызывает дальнейшее прогрессирование заболевания, усиление клинических симптомов болезни. В этих случаях с помощью антагони­стов NMDA-рецепторов в сочетании с препаратами леводопы можно повлиять на патологические взаимодействия между нейронами s.nigra, стриатума и коры головного мозга. Тормозные влияния на гиперактив­ность глутамата вызывают нейропротекторный эффект в отношении дофаминергических нейронов (рис.5).

Активация глутаматных рецепторов является универсальным пато­химическим процессом, вызывающим повреждение нервной клетки при целом ряде патологических состояний. Нейромедиаторная роль глюта­миновой кислоты заключается в способности вызывать деполяризацию мембраны нейрона и, следовательно, увеличение проводимости ионов Са²⁺. Медиаторная функция находится в тесной связи с обменом Са²⁺, что дает возможность говорить о глутаматно-кальциевом каскаде. Дей­ствие глутамата проявляется через взаимодействие со специфическим нейрорецептором, имеющим белковую структуру и относящимся по своей природе к клеточным гликопротеидам. Нарушение биохимиче­ских процессов, наблюдаемое при ряде повреждений ЦНС, таких как БП, ОНМК, черепно-мозговая травма и т.д., запускает глутаматно­кальциевый каскад, приводит к разнообразным изменениям клеточного метаболизма, обусловленных, в первую очередь, активацией мембран­ной проницаемости, перемещением Са²⁺ внутрь клетки.

Указанное явление способствует нарушению фундаментальных клеточных процессов, разобщению окислительного фосфорилирова­ния, образованию свободных радикалов, что, в свою очередь, приводит к усилению процессов ПОЛ, апоптозу и гибели нейронов. Нарушение глутаматергической передачи рассматривают в настоящее время также в качестве ведущего фактора в патогенезе таких заболеваний как эпилеп­сия, хорея Гентингтона, болезнь Альцгеймера и др.

Обосновано положение о том, что различные заболевания ЦНС, со­провождающиеся нейрональной потерей вследствие глютаматной эксай- тотоксичности, могут быть мишенью для лечения блокаторами NMDA- рецепторов. Этот список, наряду с болезнью Паркинсона, включает це­ребральную ишемию после ОНМК или вследствие посттравматического поражения, особенно в зоне penumbra. Заболевания типа эпилепсии, ког­нитивные нарушения, шизофрения и нейропатические боли рассматрива­ются в настоящее время как кандидаты для лечения блокаторами глута­мата. Показан нейропротекторный эффект блокаторов (антагонистов) глутаматных рецепторов на моделях паркинсонизма и инсульта.

В неврологической клинике в качестве блокаторов или антагонистов глутамата широко применяют производные аминоамантадина (амантадин, мидантан, неомидантан) — препараты, селективно “распознаю­щие” фенциклидиновый NMDA сайт (см. рис.2).

Антагонист NMDA-рецепторов Амантадин в лечении болезни

Паркинсона

Амантадин был синтезирован в США как противовирусный пре­парат под названием Симметрел и использовался при массовой про­филактике гриппа, вызываемого вирусом типа Аз. Впервые результа­ты исследования амантадина для лечения паркинсонизма описали в 1969г. Schwab и Poshanzer. Находившаяся под их наблюдением женщи­на, страдавшая паркинсонизмом, в течение 5 недель принимала для предупреждения гриппа амантадин (2 раза в день по 100 мг). Одно­временно она отметила значительное уменьшение скованности, тре­мора и акинезии. После отмены препарата эти симптомы усилились вновь. В дальнейшем авторы изучали в течение 6 месяцев действие амантадина на 160 больных паркинсонизмом с помощью плацебо- контролируемого исследования и обосновали клинические показания к применению препарата на всех стадиях течения БП. Первый отече­ственный аналог амантадина — мидантан был синтезирован в начале 70-х годов в Рижском институте органического синтеза. Впоследствии было показано, что амантадин стимулирует выброс ДА из пресинап­тических окончаний, уменьшает обратный захват ДА в синапсе, тор­мозит глутаматергические влияния лобной коры на полосатое тело и обладает отчетливым холиноблокирующим эффектом. Как антагонист глутаматных рецепторов амантадин способен реализовать свое дей­ствие на уровне “эксайтотоксического каскада”.

Показано увеличение обратного захвата ДА в стриатуме на 7-й день после применения амантадина в дозе 40 мг/кг, что предположительно объясняется модулированием ионотропными глутаматными рецеп­торами активности дофаминового транспортёра путем регулирования его фосфорилирования. Установлено, что пик концентрации препара­та прослеживается от двух до восьми часов после однократного приема. Фармакотерапевтическая эффективность амантадина подтверждена во многих специальных исследованиях. Разную степень улучшения само­чувствия отмечают 66% пациентов, причем по данным различных ав­торов препараты класса амантадина чаще влияют на акинезию и ригид­ность, меньше — на тремор.

Оптимальной дозой амантадина считают 200-300 мг в день. В насто­ящее время широко применяют различные препараты из класса аманта- дина — Неомидантан, Мидантан, Симметрел, ПК-Мерц, каждый из ко­торых содержит в одной таблетке 100 мг активного амантадина, а также глюкуронид мидантана — глудантан (табл.1).

Таблица 1

Препараты Амантадина

Международное название	Патентованные торговые названия препаратов
Амантадина гидрохлорид	Симметрел, Неомидантан, Мидантан, Вирегит, Амантадин
Амантадин сульфат	ПК-Мерц, Гофкомант, Амантадин-бета
Мидантана глюкуронид	Глудантан

Сравнение эффективности аналогов амантадина не проводилось. Поэтому при выборе препарата для длительного лечения принято про­водить последовательную замену препаратов-аналогов. Для индиви­дуального лечения выбирают более эффективный препарат, дающий меньше побочных эффектов.

Амантадин может быть рекомендован как средство для начальной терапии БП у пациентов с преобладанием ригидности и гипокинезии. Стартовая доза для всех представителей класса амантадина составляет 100 мг в сутки. При необходимости доза повышается на 100 мг в неделю до суточной дозы 300 мг у пациентов молодого и среднего возраста и не

15 боллее 200 мг у пожилых больных. Дальнейшее повышение дозы обыч­но не приводит к клиническому улучшению, но значительно повышает риск развития побочных эффектов. Поскольку амантадин имеет доста­точно длительный период полувыведения, суточную дозу необходимо разделить на 2 приема. Также выпускается лекарственная форма амантадина для внутривенного капельного введения, которая применяется при развитии акинетических кризов и в период вынужденной отмены противопаркинсонических препаратов у больных при хирургических вмешательствах.

Амантадин может быть эффективен как в виде монотерапии в началь­ных стадиях БП, позволяя отсрочить момент назначения леводопы, так и в качестве дополнения к препаратам леводопы на поздних стадиях заболева­ния, способствуя удлинению действия Леводопы, уменьшению леводопа- вызванных гиперкинезов, купированию акинетических кризов.

В последние годы обсуждается нейропротекторная роль амантади- на, что связывают с его свойствами антагониста рецепторов возбуждаю­щего нейротрансмиттера глутамата, ограничивать кальциевый ток. При ретроспективном изучении более 800 больных БП установлено, что у получавших амантадин продолжительность жизни была на 2 года досто­верно выше, чем у неполучавших.

Применение амантадина (Неомидантана) при других заболеваниях ЦНС

Инсульт. Теоретическим обоснованием применения амантадина при ОНМК и его последствиях является энергетический дефицит вслед­ствие ишемии, который является причиной деполяризации мембран и высвобождения эксайтотоксического глутамата, вызывающего вазо- констрикцию, повышение проницаемости стенок сосудов. Избыточное внутриклеточное накопление Са²⁺ в ишемизированных нейронах и пе­реход его в активную форму за счет связывания с внутриклеточным ре­цептором кальмодулином вызывает активацию клеточных ферментов, обусловливающих образование NО, свободных радикалов, разрушение внутриклеточных белков, фосфолипидов, нуклеиновых кислот и гибель клетки. Назначение препаратов амантадинового ряда (Неомидантан) на всех этапах постинсультной реабилитации может способствовать ней­ропротекции поврежденных ишемизированных нейронов.

Черепно-мозговая травма. Целесообразность включения препара­тов амантадина в комплексную терапию сотрясения головного мозга вследствие травматических его повреждений объясняется повышением у больных титров антител к изолированному и очищенному фрагменту NMDA-рецепторов, нарастающим через 48 часов и на 4-е -7-е сутки с момента травмы. Нейротоксический эффект глутамата при этом прояв­ляется через взаимодействие со специфическим нейрорецептором, име­ющим белковую структуру, изменением клеточного метаболизма, акти­вацией мембранной проницаемости, перемещением Са²+ внутрь клетки. Эти изменения свидетельствуют об участии глутаматного комплекса и процесса ПОЛ в мембраноповреждающих механизмах при травме ЦНС и служат своеобразным тестом при установлении факта травматическо­го воздействия на головной мозг. Применение амантадина в дозе 200 мг в сутки вызывало у больных улучшение памяти, внимания после приема препарата в течение 6-12 недель.

Грипп типа А. Эффективность амантадина (Неомидантана) в профи­лактике и лечении вирусных поражений основана на принципе блоки­рования препаратом реакции проникновения вирусов внутрь клетки и высвобождения генетического материала вируса после проникновения.

Хронический гепатит С. Лечение амантадином вызывает нормализацию ALT и снижение HCV RNA после 7-месячного приема препарата, улучше­ние биохимических и вирусологических маркеров поражения печеночной паренхимы у пациентов, не отвечающих на лечение интерфероном.

Диабетическая периферическая нейропатия. Перспективы приме­нения препаратов амантадина при этом виде патологии основаны на иммунохимической детекции транспортеров глутамата и глутаматных рецепторов в периферических тканях больных сахарным диабетом, так как NRj подтип NMDA-рецептора равным образом экспрессируется как в мозге, так и в периферической ткани.

Применение амантадина в виде внутривенных инъекций значитель­но уменьшало болевые явления, вызванные нейропатией. Эффект воз­действия длился около недели.

Неомидантан (амантадина гидрохлорид) в комплексной патогенетической терапии болезни Паркинсона

Фармакокинетика препарата Неомидантан (производства OlainFarm, Латвия) предусматривает хорошее (55-90%) его всасывание из желудочно­кишечного тракта, максимальную концентрацию в плазме крови через 4 часа. До 60-70% принятой пероральной одноразовой дозы Неомидантана связывается с белками плазмы, период полувыведения активного веще­ства составляет 11-15 часов для пациентов с нормальной функцией почек. Установлено, что Неомидантан проникает через ГЭБ, а его концентрация в ликворе достигает половины от концентрации в крови.

Исследование динамики высвобождения активного вещества (биодо­ступность «in vitro») из капсулы Неомидантана, содержащей 100 мг аман­тадина гидрохлорида показало, что уже в первые 5 минут после приема высвобождается из препарата более 60% активной субстанции, в то время как для таблеток уровень высвобождения амантадина гидрохлорида за этот период не превышает 4%. Показано, что 100% уровень высвобож­дения амантадина гидрохлорида наблюдается для капсул (Неомидантан) — в течение 15 минут, а для таблеток — в течение свыше 45 минут, в связи с чем есть основания полагать, что Неомидантан (100 мг в капсуле) более эффективен в сравнении с таблетками указанной дозировки.

В отделе клинической физиологии и патологии экстрапирамидной системы и Центре паркинсонизма Института геронтологии АМН Укра­ины проведено изучение эффективности Неомидантана у 36 больных БП среднего и пожилого возраста при курсовом назначении препарата в течение 25 дней и последующем продолжении приема в амбулаторных условиях. Препарат применялся в качестве монотерапии при начальных стадиях заболевания, а также в сочетании с другими противопаркинсоническими препаратами при более выраженных стадиях БП. Назначе­ние Неомидантана в дозе 100 мг дважды в сутки вызывало положитель­ное влияние на отдельные симптомы БП более чем у 60% больных. В ка­честве монотерапии препарат вызывает улучшение состояния больных уже через 3-8 дней, иногда сразу после приема первых доз препарата, реже на 10-15 день лечения. Неомидантан оказывал влияние на акине­зию и ригидность и меньше — на дрожание. У большинства больных, по­лучавших препарат, отмечалось улучшение общего самочувствия, двига­тельной активности, настроения. Часто восстанавливались тонкие дви­жения, например, способность застегивать пуговицы, шнуровать обувь. У нескольких больных, страдавших мышечными и суставными болями, которые нередко сопутствуют паркинсонизму, в ходе лечения боли пре­кратились. Вместе с тем не достигнуто значительного уменьшения таких часто встречающихся вегетативных нарушений, как повышенная сали­вация и сальность кожи лица.

Наиболее эффективной оказалась комбинация Неомидантана с ле- водопасодержащими препаратами и холиноблокаторами. Эффектив­ность Неомидантана не зависела от тяжести БП, однако степень воздей­ствия на акинетико-ригидный синдром является более выраженной при начальных и выраженных стадиях болезни.

Значительное улучшение в результате лечения отмечено у 32%, уме­ренное улучшение — у 68% больных. Почти закономерно к 4-5 неделе ле­чения эффект несколько редуцировался, вновь нарастали скованность и дрожание, однако в дальнейшем, особенно после 2-3 месяцев лечения, прием Неомидантана приводил к стойкому улучшению.

Влияние Неомидантана оценивалось также по данным электромио­графии (ЭМГ), которая считается облигатным методом для диагности­ки БП и оценки эффективности антипаркинсонической терапии. Так, в 57% наблюдений отмечено уменьшение количества ЭМГ III типа с “залповой” активностью при одновременном увеличении количества кривых I типа, отражающих нормализацию электрогенеза. Лечение Неомидантаном вызывало тенденцию к уменьшению средних показате­лей амплитуды биопотенциалов мышц в покое как в “залпах”, также и в межзалповых промежутках, а также при близких синергиях, составляя 306,6 ± 25,7 мкВ до лечения и 393,4 ± 43,1 мкВ после лечения (р=0,05). Лечение Неомидантаном в ряде случаев вело к восстановлению нор­мальных реципрокных взаимоотношений.

Следует подчеркнуть необходимость соблюдения режима до­зирования Неомидантана. В наших наблюдениях Неомидантан на­значался первоначально по 100 мг после завтрака и ужина, редко — 3 раза (суточная доза 300 мг). С увеличением дозы препарата эффективность лечения не нарастала, а вероятность усиления побочных яв­лений значительно увеличивалась. При отсутствии положительных результатов лечения в течение первых 15 дней дальнейшее его назна­чение нецелесообразно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Неомидантан можно применять в комбинированной терапии со всеми известными классами противопаркинсонических препаратов (холиноблокаторы, леводопасодержащие, агонисты ДА рецепторов, ингибиторы МАО-Б, ингибиторы КОМТ), так как действие препарата потенцируется. Неблагоприятной считается комбинация препарата с такими средствами как триамтерен и гидрохлортиазид.

Неомидантан в сочетании с:

• антигипертензивными средствами — метилдофа и метиросин — усиливает экстрапирамидные расстройства (дискинезии, тремор и др.);
• антихолинергическими средствами — усиливает атропиноподоб­ные побочные действия (сухость во рту, учащение сердцебиений, нарушение зрения, запоры и т.п.);
• антагонистами дофаминовых рецепторов (метоклопрамид и дом- перидон), а также тетрабеназином усиливает экстрапирамидные расстройства.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к амантадину или вспомогательным веществам, эпилепсия, психозы, тяжелая почеч­ная недостаточность, язва желудка, беременность и период кормления грудью (так как препарат проникает в материнское молоко). Относи­тельными противопоказаниями являются доброкачественная гиперпла­зия предстательной железы, закрытоугольная глаукома.

Лекарственная форма — капсулы. Одна капсула содержит в качестве активного вещества 100 мг амантадина гидрохлорида и вспомогатель­ные вещества (лактоза, картофельный крахмал, стеариновая кислота).

Способ применения и дозы. Препарат применяют внутрь после еды, капсулу следует проглатывать целиком, запивая небольшим количе­ством воды.

Болезнь Паркинсона: Начальная доза — 100 мг (одна капсула) Неомидантана в день. Через неделю после начала лечения дозу увели­чивают до 100 мг 2 раза в день. Интервал между дозами должен быть не менее 8-10 часов. Во время терапии может развиваться привы­кание, поэтому через определенное время необходимо увеличивать дозу. Максимальная суточная доза составляет 300-400 мг. Пожилым людям и больным с почечной недостаточностью дозу уменьшают, с 65-летнего возраста и старше суточная доза препарата не должна пре­вышать 100 мг.

Постгерпетическая невралгия: 100 мг 2 раза в день в течение двух не­дель, при необходимости терапию продолжают еще 2 недели для умень­шения постгерпетического невралгического болевого синдрома.

Грипп типа А: взрослым и детям старше 10 лет проводят лечение Неомидантаном в дозе — 200 мг в день в течение 4-5 дней, для про­филактики — 100 мг в день обычно в течение 6 недель или 2-3 недели после вакцинации против гриппа. Пожилым пациентам и пациентам старшего возраста препарат назначают по 100 мг в день с интервалом не менее одного дня.

Побочные явления — общие для всей группы препаратов амантади- на. Неомидантан относительно хорошо переносится. При соблюдении рекомендованных дозировок побочные эффекты редки. Возможна не­рвозность, затруднения концентрации внимания, нарушения сна, голо­вокружение, судороги, спутанность сознания, галлюцинации, затума- ненность зрения, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — диспепсия, в отдельных случаях — livedo reticularis (преходящая сетча­тая синевато-красная окраска кожи) и периферические отеки, задержки мочи (у предрасположенных пациентов). Редко: лейкопения, кожные высыпания. В этих случаях дозу уменьшают или прекращают прием ле­карства. При необходимости назначают симптоматическую терапию. В наших наблюдениях гастроэнтерологические побочные явления отме­чались в 4%, неврологические — в 11% случаев, психические — в 9% слу­чаев. При снижении дозы препарата побочные явления уменьшались или исчезали.

Выводы.

• Неомидантан эффективен в виде монотерапии на начальных и умеренно выраженных стадиях БП, позволяет отсрочить момент назначения леводопасодержащих препаратов, а также в качестве дополнения к препаратам леводопы на поздних стадиях заболе­вания, способствуя удлинению времени полезного действия ле­водопы, сглаживанию моторных флюктуации и купированию акинетических кризов.
• Анализ эффективности курсового лечения Неомидантаном боль­ных БП (по 100 мг утром и вечером, в течение 25 дней) по данным динамики клинической симптоматики заболевания позволил выявить значительное улучшение в 32% наблюдений, умеренное — в 68% больных.
• Неомидантан вызывает улучшение двигательной активности больных БП, оказывая преимущественное влияние на акинезию и ригидность.
• Противопаркинсонический эффект Неомидантана проявляется, в основном, к 3-8 дню от начала приема.
• При выраженных стадиях БП Неомидантан в сочетании с лево- допасодержащими препаратами вызывает леводопаэкономный эффект, уменьшает побочные явления многолетней леводопате- рапии.

В соответствии с постановлением Кабинета Министров Украины № 1499 от 16.11.2001г. и Приказом МЗ Украины № 169 от 14.04.2003г. «Про внесення змін до Переліку лікарських засобів вітчизняного та іноземного виробництва, які можуть закуповувати заклади та установи охорони здоров'я, що повністю або частково фінансуються з державного та місцевих бюджетів» препарат Неомидантан входит в перечень бесплат­ного обеспечения больных болезнью Паркинсона.

Перечень рекомендованной литературы

1. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. — М., 1997. — 195 с.
2. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В., Кучеряну В.Г., Карабань Н.В. Болезнь Паркинсона. — М.: Медицина, 2002. — 334 с.
3. Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению. Под редакцией В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина. — М.:МЕДпресс-информ, 2002. -587 с.
4. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и син­дром паркинсонизма. — М. МЕДпресс, 1999. — 414 с.
5. С. W Olanow, R. L. Watts, W С. Koller. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson's disease (2001): Treatment Guidelines, Neurology, 2001, Vol. 56, 11 (suppl.5), p. 1-88.