УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ №4, 2009
В. П. Малый, О. В. Волобуева
Харьковская медицинская академия последипломного образования Харьковский национальный университет имени В.Н. Каразина
Ключевые слова: грипп, «Ремавир», пневмония, острые респираторные вирусные инфекции.
Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) относятся к наиболее массовым заболеваниям, и по данным многих специалистов, занимают ведущее место в структуре инфекционных болезней, составляя 80—90 % всех случаев инфекционной патологии [5]. Учитывая способность вируса гриппа вызывать ежегодные эпидемии и пандемии в масштабах земного шара, можно утверждать, что грипп является проблемой мирового значения. По данным ВОЗ, ежегодно ОРВИ болеет каждый третий житель планеты. Гриппу и другим ОРВИ принадлежит лидирующая роль в медицинских, социальных и экономических последствиях для общества.
Исследования в области иммунопатогенеза гриппа и других ОРВИ убедительно доказали, что грипп, как и многие другие вирусные инфекции, грубо вмешивается в сбалансированную систему иммунитета человека. Снижение иммунологической резистентности и глубокое подавление функциональной активности различных звеньев иммунной системы приводят к обострению многих хронических заболеваний, а также к возникновению вторичных бактериальных осложнений, что дает основания рассматривать ОРВИ как фактор, значительно повышающий заболеваемость в целом, придавая проблеме лечения и профилактики этих заболеваний особую значимость и актуальность.
За семдесят лет, прошедших после открытия в 1933 году вирусов гриппа, детально изучены их строение и репродукция, закономерности измен-чивости, особенности патогенеза, реакции естественного и адаптивного иммунитета. Разработана и ежегодно осуществляется последовательная система мероприятий по борьбе с гриппом и другими ОРВИ, включающая профилактические прививки, противоэпидемические меры в очагах инфекции, экстренную профилактику и раннюю терапию сезонных подъемов уровня заболеваемости, помощь на дому, госпитализацию по клиническим показаниям. Арсенал средств, используемых при гриппе и ОРВИ, весьма разнообразен и охватывает практически все возможные способы влияния на инфекционный процесс [4]. Это антивирусные химиопрепараты этиотропного действия, а также средства для иммунокорригирующей, патогенетической и симптоматической терапии.
Изучение свойств вирусов способствовало созданию современных противовирусных препаратов, которое основывается на высочайшей селекции, когда препарат химически точно конструируется в соответствии с его локусом действия — доменом вирусного белка, активным центром фермента. Воздействие противовирусного препарата направлено на конкретный, узкий этап (стадию) репликативного цикла вируса. Значительным вкладом в разработку специфических этиотропных препаратов для лечения гриппа стало создание первых активных противовирусных препаратов адамантанового ряда: в 1963 году — амантадина гидрохлорида и в 1979 — римантадина гидрохлорида (НИИ гриппа РАМН и Институт органического синтеза Латвийской ССР).
Создание препаратов адамантанового ряда стало огромным прогрессом в лечении гриппа А. Длительное изучение препаратов этой группы позволило установить, что основным механизмом действия является нарушение функции ионных каналов и блокирование процесса декапсидации. Римантадин блокирует белок М2 (негликозированный мембранный белок), участвующий в функционировании ионных каналов и играющий ключевую роль на ранних этапах вирусной инфекции, изменяет рН лизосом клетки, нарушает некоторые процессы самосборки вирусных частиц, ингибируя репликацию вируса гриппа А [6, 7].
Применение химиопрепаратов для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ является общепризнанным мировым стандартом, многолетние клинические исследования достоверно выявили их высокую лечебно-профилактическую значимость. К наиболее изученным химиопрепаратам противовирусного механизма действия относится препарат «Ремавир» (римантадина гидрохлорид) производства АО «Олайнфарм», Латвия. «Рема- вир» применяют как для профилактики, так и для лечения гриппа А в период эпидемий у взрослых и детей, также препарат оказывает антитоксическое действие при гриппе В. Опыт массового применения в течение последних 30 лет подтвердил его эффективность, особенно при раннем назначении в первые дни заболевания.
Для оценки клинической эффективности препарата «Ремавир» проведено исследование. Его задачами стали: изучение терапевтической эффективности «Ремавира» как противовирусного и иммуномодулирующего препарата в лечении больных гриппом; оценка безопасности и переносимости препарата, выяснение возможности побочных эффектов при пероральном способе применения.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование были включены больные гриппом средней степени тяжести с неосложненным к моменту поступления течением: температура тела более 38° С, симптомы общей интоксикации, поражения верхних дыхательных путей (ринит, фарингит, ларингит, трахеит, бронхит), длительность заболевания не более 2 сут. Возраст пациентов, давших согласие на участие в клиническом исследовании, составлял от 18 до 54 лет. Была сформирована группа из 50 человек согласно критериям включения, по мере их поступления. Из них 30 пациентов (I группа) получали «Ремавир» (14 человек находились на стационарном лечении в Харьковской областной клинической инфекционной больнице, 16 — обратились в поликлинику по месту жительства как контактные госпитализированных пациентов), 20 пациентов (II группа) получали патогенетическую и симптоматическую терапию.
«Ремавир» назначали в 1-й день по 100 мг (2 таблетки) 3 раза/сут, 2—3-й день по 100 мг 2 раза/сут, 4—5-й день по 100 мг 1 раз/сут.
Критериями исключения из исследования были беременность, период лактации, хронические заболевания легких, сердца, печени и почек в стадии декомпенсации, отказ пациента участвовать в клиническом исследовании, наркотическая и/или
алкогольная зависимость, прием других противовирусных и иммуномодулирующих препаратов.
Все пациенты получали симптоматическое лечение в полном объеме: режим, диета, поливитамины, сосудосуживающие капли в нос, жаропонижающие; противокашлевые и отхаркивающие средства (по мере необходимости).
Основные клинические симптомы регистрировали до начала лечения и в течение всего периода пребывания больного в стационаре или при лечении на дому (все сведения о состоянии больных и получаемых фармакологических эффектах заносили в индивидуальные регистрационные карточки).
Всем больным выполняли лабораторные и инструментальные исследования:
общий клинический анализ крови (гемоглобин, эритроциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула, СОЭ);
общий клинический анализ мочи;
биохимическое исследование крови (общий белок, альбумин, глобулин, общий билирубин, АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, глюкоза, мочевина, креатинин);
иммунохроматографический метод (экспресс- диагностика этиологии ОРЗ);
серологическое исследование сывороток крови в РТГА, РСК. В РТГА определяли титры антител к антигенам вирусов гриппа А и В, парагриппа I, II, III типов, в РСК — титры антител к антигенам аденовирусной инфекции;
бактериологическое исследование мокроты (диагностика бактериальных и вирусно-бактериальных ОРЗ) — по показаниям и при наличии мокроты;
бактериологическое исследование мазков с миндалин (в случаях проявлений гнойного тонзиллита, бактериального фарингита);
инструментальное обследование (ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки);
консультации врачей-специалистов — по показаниям.
Клиническую эффективность схемы лечения оценивали на основании частоты и длительности основных синдромов (симптомов) заболевания, частоты развития осложнений (носовое кровотечение, синуситы, пневмония), динамики лабораnорных показателей. При этом учитывали:
сроки нормализации температуры;
сроки исчезновения симптомов общей инфекционной интоксикации;
сроки обратного развития синдромов поражения дыхательного канала;
возникновение осложнений в процессе лечения;
субъективная оценка больными переносимости схемы лечения.
Переносимость препарата и возможные побочные эффекты оценивали по субъективным жалобам больного, кожным и другим проявлениям побочных эффектов препарата, факту прерывания терапии вследствие индивидуальной непереносимости препаратов и отказа пациента.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
По результатам экспресс-методов диагностики (иммунохроматографии) и ретроспективных методов (РТГА, РСК, ИФА) определена этиологическая структура острых респираторных заболеваний в группах обследованных больных (табл. 1).
У 84% обследуемых диагностирован возбудитель гриппа А, у 12 % — аденовирус, у 4 % — недифференцированные ОРЗ.
Данные табл. 2 свидетельствуют о том, что средняя длительность основных симптомов заболевания (слабость, недомогание, ухудшение аппетита, головная боль, мышечная боль), а также продолжительность лихорадки, поражение дыхательного канала оказались по времени достоверно более короткими в группе больных, получавших «Ремавир», что свидетельствует о довольно высоком его противовирусном эффекте.
Частота встречаемости случаев осложненного течения гриппа была достоверно меньшей среди больных, которых лечили «Ремавиром», что, вероятно, связано с его иммуномодулирующим действием, помимо противовирусного (табл. 3).
Представленные в табл. 4 данные могут косвенно свидетельствовать о наличии в схеме лечения первой группы системных иммуномодулирующих эффектов, которые выражаются в достоверно менее выраженном увеличении среднего количества лимфоцитов в периферической крови. Кроме того, эти данные могут указывать на противовирусное (уменьшение лимфопролиферации) действие препарата «Ремавир», что коррелирует со статистически значимым снижением длительности продуктивного кашля и частоты встречаемости бактериальных осложнений.
Из табл. 5 следует, что все изменения и различия биохимических показателей в сравниваемых группах обследования, а также в различные периоды наблюдения (до и после лечения) укладываются в границы референтных значений.
ВЫВОДЫ
Этиология острых респираторных заболеваний в сравниваемых группах в 84 % случаев была обусловлена вирусом
гриппа А.
Включение в схему лечения препарата «Ремавира» у больных со среднетяжелым течением гриппа привело к статистически значимому уменьшению длительности признаков интоксикации, поражения верхних дыхательных путей, снижению частоты развития осложнений гриппа.
Применение «Ремавира» в комплексной терапии больных гриппом характеризовалось хорошей переносимостью, побочные эффекты не зарегистрированы.
Таблица 1. Этиологическая структура ОРЗ обследованных больных
|
Этиология |
I группа (n = 30) |
II группа (n = 20) |
|
Грипп А |
24 (80,0 %) |
18 (90,0 %) |
|
Грипп В |
— |
— |
|
Парагрипп I, II, III типа |
— |
— |
|
Аденовирусная инфекция |
5 (16,6 %) |
1 (5,0 %) |
|
РС-инфекция |
— |
— |
|
Микоплазменная инфекция |
— |
— |
|
Хламидийная инфекция |
— |
— |
|
Короновирусная инфекция |
— |
— |
|
Недифференцированные ОРЗ |
1 (3,3 %) |
1 (5,0 %) |
Таблица 2. Продолжительность симптомов поражения верхних дыхательных путей у обследуемых больных, дни
|
Симптом |
I группа (n = 30) |
II группа (n = 20) |
|
Синдром интоксикации (общая слабость, головная боль, миалгии) |
3,2 ± 0,29 |
4,1 ± 0,21* |
|
Лихорадка |
2,8 ± 0,27 |
4,2 ± 0,37* |
|
Ринит |
6,4 ± 0,46 |
7,7 ± 0,53* |
|
Фарингит |
2,7 ± 0,26 |
5,2 ± 0,37* |
|
Ларингит |
2,9 ± 0,36 |
6,3 ± 0,88* |
|
Трахеит |
2,7 ± 0,32 |
5,4 ± 0,51* |
|
Бронхит |
4,5 ± 0,87 |
8,1 ± 0,91* |
Примечание. * Различия с І группой достоверны (p < 0,05).
Таблица 3. Частота развития осложнений
|
Осложнение |
I группа (n = 30) |
II группа (n = 20) |
|
Отит |
— |
15 (3 %)* |
|
Гайморит |
— |
20 (4 %)* |
|
Бронхит |
6,6 (2 %) |
20 (4 %)* |
|
Пневмония |
3,3 (1 %) |
15 (3 %)* |
|
Всего случаев осложненного течения |
9,9 (3 %) |
70 (14 %)* |
Примечание. * Различия с І группой достоверны (p < 0,05).
Таблица 4. Влияние «Ремавира» на гематологические показатели у больных гриппом
|
Показатель |
Период болезни |
I группа (n = 30) |
II группа (n = 20) |
|
Эритроциты |
I |
4,9 ± 0,05 |
4,9 ± 0,03 |
|
II |
5,1 ± 0,11 |
4,9 ± 0,10 |
|
|
III |
4,9 ± 0,06 |
4,9 ± 0,04 |
|
|
Гемоглобин, г/л |
I |
149,8 ± 1,41 |
149,8 ± 1,40 |
|
II |
154,6 ± 2,89 |
153,1 ± 2,57 |
|
|
III |
146,0 ± 3,12 |
148,0 ± 2,89 |
|
|
Лейкоциты |
I |
7,4 ± 0,36 |
7,2 ± 0,46 |
|
II |
8,8 ± 3,46 |
9,9 ± 3,69 |
|
|
III |
7,8 ± 3,04 |
8,8 ± 2,41 |
|
|
Базофилы, % |
I |
1,0 ± 0,00 |
1,0 ± 0,00 |
|
II |
0,0 ± 0,00 |
0,0 ± 0,00 |
|
|
III |
1,0 ± 0,00 |
1,0 ± 0,00 |
|
|
Эозинофилы, % |
I |
1,7 ± 0,11 |
1,6 ± 0,23 |
|
II |
2,9 ± 0,24* |
2,9 ± 0,44* |
|
|
III |
2,4 ± 0,25# |
2,8 ± 0,37* |
|
|
Палочко- ядерные, % |
I |
2,6 ± 0,33 |
2,7 ± 0,23 |
|
II |
1,5 ± 0,26* |
1,6 ± 0,24* |
|
|
III |
1,4 ± 0,21* |
1,6 ± 0,18* |
|
|
Сегменто- ядерные, % |
I |
61,2 ± 1,48 |
60,8 ± 1,26 |
|
II |
52,5 ± 1,49* |
52,4 ± 1,35* |
|
|
III |
51,9 ± 1,67* |
52,1 ± 1,28* |
|
|
Лимфоциты, % |
I |
27,9 ± 1,48 |
27,5 ± 1,41 |
|
II |
37,9 ± 1,35* |
37,9 ± 1,35* |
|
|
III |
30,9 ± 1,57# |
38,8 ± 1,48* |
|
|
Моноциты, % |
I |
7,7 ± 0,44 |
7,9 ± 0,33 |
|
II |
6,5 ± 0,48* |
6,4 ± 0,28* |
|
|
III |
6,5 ± 0,33* |
6,5 ± 0,31 |
|
|
СОЭ, мм/ч |
I |
7,4 ± 0,88 |
7,6 ± 0,94 |
|
II |
7,6 ± 1,12 |
7,8 ± 1,17 |
|
|
III |
5,7 ± 0,69# |
5,8 ± 0,89 |
Примечание. * Различия с І группой достоверны (p < 0,05).
*по сравнению с острым (І) периодом;
#с периодом ранней реконвалисценции (ІІ).
Таблица 4. Влияние «Ремавира» на биохимические показатели крови у больных гриппом
|
Показатель |
Период болезни |
I группа (n = 30) |
II группа (n = 20) |
|
Общий белок, г/л |
I |
72,7 ± 3,63 |
77,7 ± 4,61 |
|
II |
73,9 ± 2,66 |
74,4 ± 2,69 |
|
|
Альбумин, г/л |
I |
44,8 ± 0,76 |
44,7 ± 0,74 |
|
II |
44,7 ± 0,61 |
44,4 ± 0,65 |
|
|
Глобулин, г/л |
I |
26,0 ± 0,96 |
33,2 ± 0,91 |
|
II |
28,0 ± 0,80 |
30,3 ± 0,94 |
|
|
Общий билирубин, мкмоль/л |
I |
17,5 ± 2,27 |
20,3 ± 2,49 |
|
II |
17,1 ± 2,00 |
13,6 ± 1,85* |
|
|
АЛТ, ЕД/л |
I |
26,3 ± 2,57 |
22,3 ± 2,94 |
|
II |
26,3 ± 4,39 |
35,3 ± 7,07 |
|
|
АСТ, ЕД/л |
I |
27,9 ± 5,19 |
24,9 ± 3,04 |
|
II |
24,2 ± 1,97 |
30,9 ± 3,38 |
|
|
ЩФ, ЕД/л |
I |
87,1 ± 10,00 |
100,5 ± 13,02 |
|
II |
83,7 ± 4,59 |
100,7 ± 21,79 |
|
|
Глюкоза, ммоль/л |
I |
5,3 ± 0,34 |
4,9 ± 0,30 |
|
II |
4,9 ± 0,14 |
5,0 ± 0,12 |
|
|
Холестерин, ммоль/л |
I |
3,8 ± 0,46 |
3,4 ± 0,23 |
|
II |
3,4 ± 0,39 |
3,6 ± 0,16 |
|
|
Мочевина, ммоль/л |
I |
4,9 ± 0,59 |
4,5 ± 0,27 |
|
II |
4,5 ± 0,56 |
3,9 ± 0,28 |
|
|
Креатинин, мкмоль/л |
I |
89,6 ± 4,98 |
113,9 ± 9,38 |
|
II |
89,6 ± 8,82 |
81,5 ± 5,13* |
Примечание. * Данные достоверно (p < 0,05) различны по сравнению с острым (I) периодом.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия / Под ред. О.И. Киселева, И.Г. Маринича, А.А. Сомининой. — СПб: Боргес, 2003.— 245 c.
- Грипп: Руководство для врачей / Под ред. Г.И. Карпухина. — СПб: Гиппократ, 2001. — 360 с.
- Карпухин Г.И., Карпухина О.Г. Диагностика, профилактика и лечение острых респираторных заболеваний. — СПб: Гиппократ, 2000. — 184 c.
4.Малый В.П., Романцов М.Г., Сологуб Т.В. Грипп: Пособие для врачей. — СПб-Харьков, 2007. — 108 с.
5.Сологуб Т.В., Ледванов М.Ю., Малый В.П. и др. Грипп. Современные подходы к терапии: Пособие для врачей. — М., 2007— 47 с
6.Lear J.D. Proton conduction through the M2 protein of the influenza A virus; a quantitative, mechanistic analysis of experimental data // FEBS Lett. — 2003. — Vol. 552 (1).— Р. 17—22.
7.Stein D.S., Creticos C.M., Jackson G.G. et al. Oral ribavirin treatment of influenza A and B // Antimicrob. Agents Chemother
