ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА КОГНИФЕН У БОЛЬНЫХ С МОЗГОВЫМ ИШЕМИЧЕСКИМ ПОЛУШАРНЫМ ИНСУЛЬТОМ В ПОЗДНЕМ ВОССТАНОВИТЕЛЬНОМ ПЕРИОДЕ
А. А Козелкин, Л. В. Новикова,
А. А. Дронова

12 февраля 2018 г. olfa

МІЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГІЧНИЙ ЖУРНАЛ, N7 (93), 2017

 

 

Козелкин А. А., Новикова Л. В., Дронова А. А.

Запорожский государственный медицинский университет, г. Запорожье, Украина

 

Резюме. В статье представлены результаты исследования по изучению эффективности препарата Когнифен у больных с мозговым ишемическим полушарным инсультом в позднем восстановительном периоде (от 6 до 12месяцев после дебюта инсульта). Под нашим наблюдением находилось 60 больных с мозговым атеротромботическим (60,0%) и кардиоэмболическим (40,0%) ишемическим полушарным инсультом в позднем восстановительном периоде. Все пациенты были рандомизированы по полу, воз­расту, подтипу инсульта, очагу поражения и сопутствующей патологии. Пациенты с афатическими расстройствами, нарушениями зрения (гемианопсии, метаморфопсии), наличием сопутствующей соматической патологии в стадии декомпенсации, с неконтролируемой артериальной гипертензией, анамнестическими данными о черепно-мозговых травмах, злоупотреблении алкоголем не включались в исследование. Основную группу наблюдения составили 30 пациентов, которые в течение 30 дней принимали в комплексной терапии препарат Когнифен, а контрольную — 30 больных, получавших ана­логичную медикаментозную терапию (применение по показаниям антиагрегантов, антикоагулянтов, гипотензивных, гиполипидемических, гипогликемических средств и др.), физиотерапию, массаж, ЛФК, логопедическую коррекцию, но без препарата Когнифен. На 1-е и на 30-е сутки реабилитационной терапии проводилось детальное изучение клинико-неврологического статуса всех пациентов с оценкой степени тяжести инсульта по шкале NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale), когнитивно­го и психоэмоционального профиля с помощью шкал: MMSE (Mini-Mental State Examination), MoCA (Montreal Cognitive Assessment), FAB (Frontal assessment battery), методики «Память на числа» и опро­сника PHQ-9 (Patient Health Questionnaire-9). На 30-е сутки терапии дополнительно производилась оценка степени инвалидизации по модифицированной шкале Рэнкина (mRS). У пациентов основной группы к 30-м суткам терапии наблюдалась статистически значимая разница суммарного балла по шкалам MMSE, MoCA, FAB и методике «Память на числа». Доменные особенности когнитивного и психоэмоционального профиля пациентов основной группы наблюдения заключались в улучшении кратковременной зрительной памяти, перцептивно-гностической сферы, внимания и счета, от­сроченного воспроизведения, беглости речи, динамического праксиса и усложненной реакции выбора, у них также отмечался выраженный регресс усталости, нормализация сна, улучшение внимания и заинтересованности.

Ключевые слова: ишемический инсульт; поздний восстановительный период; когнитивные наруше­ния; психоэмоциональные нарушения

Введение

Реабилитационная терапия пациентов, перенес­ших инсульт, представляет собой одну из наиболее актуальных проблем современной медицины. Из­вестно, что при отсутствии своевременного и адек­ватного реабилитационного лечения формируются необратимые анатомические и функциональные изменения в стратегических зонах мозга, приводя­щие к комплексу постинсультных нарушений, сре­ди которых ведущее место занимают когнитивные и психоэмоциональные нарушения [2—4, 7—9]. Они приводят к социальной, профессиональной и бы­товой дезадаптации пациентов, а также оказыва­ют отрицательное влияние на реабилитационный процесс, усиливают инвалидизацию и значительно ухудшают качество жизни больных [2, 4, 7, 10, 11]. Все это обосновывает необходимость активного по­иска путей совершенствования реабилитационной терапии больных в восстановительном периоде ин­сульта. На сегодняшний день на фармацевтическом рынке представлен широкий спектр препаратов для коррекции постинсультных нарушений [1—4]. Особо­го внимания заслуживает новый комбинированный препарат Когнифен производства АО «Олайнфарма», включающий 5 мг ипидакрина и 300 мг фени- бута. Данный препарат обладает рядом преимуществ перед другими монокомпонентными препаратами благодаря многонаправленности действия основных веществ. Так, известно, что фенибут позитивно вли­яет на метаболические процессы в нервных клетках головного мозга, обладает ноотропной и анксиоли- тической активностью, способствует уменьшению напряженности, беспокойства, страха и улучшению сна, повышает умственную работоспособность и мо­тивационную деятельность [1, 4]. Второй компонент препарата Когнифен, ипидакрин, являющийся об­ратимым ингибитором холинэстеразы, стимулирует процессы проведения нервных импульсов по нерв­но-мышечному синапсу. Особо важный эффект, ко­торый отличает ипидакрин от других представите­лей антихолинэстеразных препаратов, заключается в проведении нервного импульса не только в нервно­мышечном синапсе, но и в ЦНС, что объясняет его положительное влияние на мнестические процессы. Следует обратить внимание на чрезвычайно важное, хотя и умеренно выраженное свойство ипидакри­на — способность блокировать натриевую прони­цаемость мембраны. С этим эффектом связаны его седативные и анальгетические свойства. Кроме того, препарат обладает определенным антиаритмическим эффектом, что особенно актуально для больных с це­ребральной и кардиальной патологией [3, 5, 6].

Цель: изучить влияние препарата Когнифен на когнитивный и психоэмоциональный статус больных с мозговым ишемическим полушарным инсультом (МИПИ) в позднем восстановительном периоде на основании комплексного клинико-неврологического и нейропсихологического исследования.

Материалы и методы

Нами проведено открытое сравнительное, про­спективное, узконаправленное рандомизированное исследование 60 больных (31 женщина и 29 муж­чин, средний возраст 59,40 ± 2,55 года) с мозговым ишемическим атеротромботическим (60 %) и кар- диоэмболическим (40 %) полушарным инсультом в позднем восстановительном периоде, которые проходили курс лечения в реабилитационном от­делении ангионеврологического центра на базе 6-й городской клинической больницы г. Запорожья. Кри­терии включения пациентов в исследование: возраст от 50 до 70 лет, поздний восстановительный период МИПИ (спустя 6 месяцев от установления диагноза МИПИ), информированное письменное согласие на участие пациента в исследовании. Критерии исклю­чения: наличие афатических расстройств, нарушений зрения (гемианопсии, метаморфопсии), сопутству­ющей соматической патологии в стадии декомпен­сации, неконтролируемой артериальной гипертен­зии, анамнестические данные о черепно-мозговых травмах, злоупотреблении алкоголем. При госпита­лизации в реабилитационное отделение, а также на 30-е сутки лечения было проведено динамическое, детализированное изучение когнитивного и пси­хоэмоционального статуса всех пациентов. Нейропсихологическое обследование проводилось с ис­пользованием следующих шкал: Mini-Menthal State Examination (MMSE), Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Frontal Assessment Battery (FAB), методики «Память на числа». С целью диагностики наличия и тяжести депрессии, тревожных, соматоформных и соматизированных расстройств применялась шкала оценки состояния здоровья пациентов (PHQ-9). Уро­вень неврологического дефицита оценивался с по­мощью шкалы инсульта NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) в день госпитализации и выпи­ски, а клинико-социальный исход острого периода МИПИ определялся по модифицированной шкале Рэнкина (Modified Rankin Scale — mRS) на 30-й день терапии.

Все пациенты были распределены на две груп­пы наблюдения. Основная группа включала 30 па­циентов (16 мужчин и 14 женщин, средний возраст 59,60 ± 2,74 года), которые в комплексной терапии принимали комбинированный препарат Когнифен в дозировке 900 мг (1 капсула 3 раза в день перо­рально) в течение 30 дней, а контрольная — 30 па­циентов (13 мужчин и 17 женщин, средний возраст 59,10 ± 2,31 года), которые в течение 30 дней полу­чали комплексную терапию без препарата Когнифен. Комплексное лечение в каждой группе пациентов подбиралось индивидуально и включало применение по показаниям медикаментозных средств (антиагреганты, антикоагулянты, гипотензивные препараты, гиполипидемическая терапия, гипогликемическая терапия и др.), а также физиотерапию, рефлексотера­пию, ЛФК, массаж, логопедическую коррекцию и др.

Полученные данные обрабатывались с использо­ванием статистического пакета Statistica 6.0 (Statsoft, США, лицензионный номер AXXR712D833214FAN5). Анализ распределения показателей выполняли по кри­терию Колмогорова — Смирнова и Шапиро — Уилка. Данные описательной статистики приведены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения или медианы и межквартильного размаха в зависимо­сти от характера распределения признака. Сравнение исследуемых параметров между группами проводили с помощью 1-критерия Стьюдента (для нормально рас­пределенных данных) или с помощью непараметри­ческого критерия Манна — Уитни (для данных с рас­пределением, отличающимся от нормы). Сравнение результатов обследования пациентов в рамках одной группы проводили с помощью 1-критерия Стьюдента для зависимых выборок (для нормально распределен­ных данных) или с помощью непараметрического кри­терия Вилкоксона (для данных с распределением, отли­чающимся от нормального). Статистически значимым принимали значение критерия р < 0,05.

Результаты и обсуждение

Пациенты были сопоставимы по возрасту, полу, объему очага поражения, подтипу МИПИ и временным рамкам инсульта, что подтверждало репрезентатив­ность выборки. Основными факторами риска МИПИ в двух группах наблюдения явились: артериальная ги­пертензия, церебральный атеросклероз и фибрилляция предсердий, при этом у 16,7% пациентов в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда, а 18,3% больных из всей выборки имели сахарный диабет в стадии компенсации и субкомпенсации. Преобладающими подтипами МИПИ в двух группах наблюдения были атеротромботический (60%) и кардиоэмболический (40 %) инсульты. Все пациенты находились в позднем

восстановительном периоде инсульта, а именно спустя примерно 10 месяцев от дебюта МИПИ со средним объемом очага поражения 30 см3 (табл. 1).

Всем пациентам проводилось детализированное клинико-неврологическое обследование с использо­ванием шкалы инсульта NIHSS на 1-е и на 30-е сутки госпитализации, при этом структура неврологического дефицита определялась суммарным баллом шкалы ин­сульта NIHSS, для интерпретации результатов шкалы мы использовали критерии Brott et al. [7]: 0 баллов — состояние удовлетворительное; 1—4 балла — легкий ин­сульт; 5—15 баллов — инсульт средней степени тяжести; 16—20 баллов — состояние между среднетяжелым и тя­желым инсультом; 21—42 балла — тяжелый инсульт; до 5 баллов — легкая степень тяжести инсульта, 6—12 бал­лов — средняя, 13—15 — тяжелая, выше 16 баллов — крайне тяжелая степень. Результаты динамического клинико-неврологического осмотра пациентов двух групп наблюдения представлены на рис. 1.

На 1-е и на 30-е сутки реабилитационной терапии у пациентов двух групп наблюдалась легкая степень тя­жести неврологического дефицита без статистически значимой разницы суммарного балла шкалы NIHSS в динамике восстановительного периода МИПИ. В ос­новной группе средний суммарный балл шкалы NIHSS составил 4,08 на 1-е сутки и 3,95 — на 30-е сутки, а в контрольной — 3,92 и 3,87 соответственно (р > 0,05).

С целью детального изучения структуры когнитив­ного и психоэмоционального профиля всем пациентам было проведено динамическое комплексное тестирова­ние, результаты которого отображены в табл. 2.

Нейропсихологическое тестирование по шкалам MMSE, МоСА, FAB и «Память на числа» определило у всех пациентов в позднем восстановительном периоде наличие когнитивного дефицита легкой степени выра­женности. У пациентов основной группы наблюдения средний балл по шкале MMSE составил 24,5, по шкале FAB — 13,0, а у пациентов контрольной группы — 24,0 и 14,0 соответственно, при этом статистически значи­мой разницы среднего суммарного балла по шкалам в начале реабилитационной терапии у пациентов двух групп наблюдения не определялось. На 30-е сутки го­спитализации у пациентов, принимающих в дополне­ние к базисной терапии препарат Когнифен, отмеча­лась более выраженная динамика регресса когнитивно­го дефицита, что верифицировалось статистически зна­чимой разницей показателей по шкалам MMSE, МоСА, FAB и «Память на числа».

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов

Рисунок 1. Динамика показателей шкалы NIHSS

Рисунок 2. Структура когнитивного профиля у пациентов основной группы наблюдения

Примечания: * — достоверность различий с параметрами больных на 30-е сутки терапии по критерию Манна — Уитни р < 0,05; ** — достоверность различий с параметрами больных на 30-е сутки терапии по критерию Манна — Уитни р < 0,01.

Достоверная разница сум­марного балла определялась при сравнении результа­тов нейропсихологического тестирования у пациентов основной и контрольной групп наблюдения к концу ре­абилитационной терапии, при этом было установлено, что у пациентов основной группы наблюдения средний суммарный балл по шкалам MMSE, МоСА, FAB и «Па­мять на числа» на 9,3 % (р < 0,05), 7,8 % (р < 0,05), 9,4 % (р < 0,001) и 20,0 % (р < 0,001) соответственно превы­шал аналогичный показатель у пациентов контрольной группы. Таким образом, на фоне терапии препаратом Когнифен у пациентов основной группы результаты нейропсихологического тестирования соответствовали норме, в то время как у пациентов контрольной группы определялись преддементные когнитивные нарушения и лобная дисфункция легкой степени выраженности.

Структура когнитивного профиля у пациентов двух групп наблюдения представлена на рис. 2—4.

Нами детально были изучены доменные особенно­сти когнитивных нарушений, значения которых пред­ставлены в табл. 3.

На фоне проводимой терапии у пациентов в позднем восстановительном периоде МИПИ был выявлен ряд доменных особенностей. Так, у больных основной груп­пы наблюдения по сравнению с показателями пациен­тов контрольной группы имела место статистически значимая разница медианы среднего суммарного бал­ла по следующим доменам шкалы ММ8Е: «внимание и счет» (4 (4—5) против 3 (2—4), р < 0,05), «память» (3 (2—3) против 2 (2—3), р < 0,05), «перцептивно-гности­ческая сфера» (8 (8—9) против 8 (6—8), р < 0,05). К 30-м суткам реабилитационной терапии у пациентов основ­ной группы наблюдения регресс когнитивного дефи­цита характеризовался положительной статистически значимой динамикой по доменам шкалы ММ8Е: «вни­мание и счет», «память», «перцептивно-гностическая сфера», а у пациентов контрольной группы — только по домену «внимание и счет». У пациентов, принимающих препарат Когнифен, в сравнении с пациентами кон­трольной группы определялась статистически значи­мая разница медианы среднего суммарного балла шка­лы МоСА по следующим доменам: «внимание и счет» (4 (4—6) против 4 (3,5—5), р < 0,001), «скорость слов за 1 минуту» (1 (1—1) против 1 (0—1), р < 0,05), «отсрочен­ное воспроизведение (память)» (3 (2—4) против 2 (1—3), р < 0,001), при этом на значение среднего суммарного балла шкалы наибольшее влияние оказала положитель­ная динамика по домену «отсроченное воспроизведение (память)». Медиана среднего суммарного балла шка­лы ЕАВ достоверно отличалась у пациентов основной группы наблюдения по следующим доменам: «беглость речи» (2 (2—3) против 2 (1—3), р < 0,05), «динамический праксис» (3 (3—3) против 2 (2—3), р < 0,05) и «усложнен­ная реакция выбора» (2 (2—3) против 2 (1—3), р < 0,05), при этом динамический праксис и беглость речи име­ли существенную динамику на фоне приема препарата Когнифен. Все пациенты основной группы наблюдения к 30-м суткам терапии имели значительное улучшение кратковременной зрительной памяти, что подтвержда­лось положительной динамикой результатов методики «Память на числа» по сравнению с пациентами кон­трольной группы (7 (4—8) против 5 (4—6), р < 0,001).

Таблица 2. Структура и динамика когнитивного профиля у больных в позднем восстановительном периоде МИПИ

Таблица 3. Динамика доменных особенностей у больных в позднем восстановительном периоде МИПИ

Изучая структуру психоэмоциональных нарушений у пациентов в восстановительном периоде МИПИ, мы определили, что наиболее частыми жалобами больных были: снижение заинтересованности, настроения, на­рушение сна и внимания, а также чувство усталости. На основании статистического анализа показателей опросника РН^-9 было установлено, что в группе па­

циентов, принимающих в комплексной терапии пре­парат Когнифен, значительно улучшился психоэмоци­ональный фон. Результаты изучения структуры психоэ­моционального профиля отображены в табл. 4.

Как видно из табл. 4, у пациентов на фоне проводи­мой терапии отмечалось улучшение психоэмоциональ­ного профиля. Так, в основной группе пациентов к 30-м суткам госпитализации значительно улучшились следу­ющие показатели шкалы PНQ-9: «заинтересованность» (0,94 против 0,27, р < 0,05), «настроение» (1,45 против 0,82, р < 0,05), «внимание» (1,32 против 0,59, р < 0,05), а динамика по доменам «усталость» и «сон» имела наи­большую статистически значимую разницу (1,64 про­тив 0,59, р < 0,001, и 1,41 против 0,77, р < 0,001 соответ­ственно).

Рисунок 3. Структура когнитивного профиля у пациентов контрольной группы наблюдения

Примечание: * — достоверность различий с параметрами больных на 30-е сутки терапии по критерию Манна — Уитни р < 0,05.

Рисунок 4. Структура когнитивного профиля у пациентов на 30-е сутки терапии

Примечания: * — достоверность различий с параметрами больных основной группы наблюдения по критерию Манна — Уитни р<0,05; ** — достоверность различий с параметрами больных основной группы по критерию Манна — Уитни р < 0,01.

Таблица 4. Структура психоэмоционального профиля у пациентов в позднем восстановительном периоде МИПИ

У пациентов контрольной группы наблюде­ния динамика показателей аналогичной шкалы имела меньшую амплитуду, и к 30-м суткам терапии только домены «заинтересованность» и «внимание» имели статистически значимую разницу (1,19 против 0,59, р < 0,05, и 0,89 против 1,06, р < 0,05). Сравнивая показа­тели шкалы к 30-м суткам, мы определили, что в группе пациентов, принимающих препарат Когнифен, имела место статистически значимая разница следующих до­менов: «заинтересованность», «усталость», «внимание», «замедленность речи». К 30-м суткам госпитализации суммарный балл в основной группе наблюдения имел достоверную динамику (7,59 против 3,65, р < 0,001), а также статистически значимую разницу с аналогич­ным показателем контрольной группы наблюдения (3,65 против 4,91, р < 0,05).

Оценка уровня инвалидизации проводилась по модифицированной шкале Рэнкина на 30-й день на­блюдения. У пациентов основной группы наблюдения значение среднего балла шкалы Рэнкина составило 1,65, а у пациентов контрольной группы — 1,63, что не представляло статистически значимой разницы пока­зателей.

Выводы

1. У больных, перенесших мозговой ишемический полушарный инсульт и находящихся в позднем восста­новительном периоде заболевания, имели место ког­нитивные и психоэмоциональные нарушения, которые подлежат коррекции с помощью комплексной терапии, включающей препарат Когнифен.
2. В группе пациентов, принимающих препарат Когнифен в комплексной терапии, отмечалась более значимая положительная динамика когнитивных на­рушений в виде статистически достоверной разницы среднего суммарного балла шкал MMSE (р < 0,05), MoCA (р < 0,05), FAB (р < 0,001) и «Память на числа» (р < 0,001), что верифицировалось достоверным улуч­шением показателей кратковременной зрительной памяти (4,5 (4,5—5) против 7 (4—8), р < 0,05), перцеп­тивно-гностической сферы (7,5 (7—9) против 8 (8—9), р < 0,05), внимания и счета (3 (4—6) против 4 (4—6), р < 0,05), отсроченного воспроизведения (2 (2—4) про­тив 3 (2—4), р < 0,05), а также беглости речи (2 (1—3) против 2 (2—3), р < 0,05), динамическиого праксиса (2 (2—3) против 3 (3—3), р < 0,05) и усложненной реак­ции выбора (2 (1—3) против 2 (2—3), р < 0,05).
3. Выявлено, что в результате приема препарата Когнифен в комплексной терапии пациентов с мозго­вым ишемическим полушарным инсультом наблюда­лась положительная динамика психоэмоциональных нарушений в виде регресса усталости (1,64 против 0,59, р < 0,001), нормализации сна (1,41 против 0,77, р < 0,001), улучшения внимания (1,32 против 0,59, р < 0,05), настроения (1,45 против 0,82, р < 0,05) и за­интересованности (0,94 против 0,27, р < 0,05).

Данные проведенного нами исследования свиде­тельствуют об эффективности препарата Когнифен в комплексной терапии когнитивных и психоэмоци­ональных нарушений у пациентов в позднем восста­новительном периоде мозгового ишемического полу­шарного инсульта, что позволяет рекомендовать его применение в клинической практике.

Информация о вкладе каждого автора:

Концепция и дизайн исследования: Козелкин А.А., Новикова Л.В.

Сбор и обработка материалов: Новикова Л.В., Дронова А.А.

Анализ полученных данных, написание текста: Ко­зелкин А.А., Новикова Л.В.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсут­ствии какого-либо конфликта интересов при подго­товке данной статьи.

 

Список литературы

 

1. Евтушенко И.С. Ноотропы и нейропротекторы в совре­менной клинической нейрофармакологии / И.С. Евтушенко // Международный неврологический журнал. — 2013. — Т. 3 (57). — С. 20-27.
2. Ковальчук В.В., Гусев А.О. Реабилитация пациентов после инсульта /В.В. Ковальчук, А.О. Гусев//Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2016. — № 12 (2). — С. 59-64.
3. Максимова М.Ю., Коробкова Д.З., Синева Н.А., Водо­пьянов Н.П., Михальченко В.Н. Применение нейромидина при ишемическом инсульте / М.Ю. Максимова, Д.З. Коробкова, Н.А. Синева, Н.П. Водопьянов, В.Н. Михальченко // Жур­нал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2013. — № 113 (3). — С. 34-38.
4. Мищенко Т.С., Мищенко В.Н., Здесенко И.В. Когни­фен в постинсультной реабилитации больных / Т.С. Мищенко, В.Н. Мищенко, И.В. Здесенко // Украинский вестник психонев­рологии. — 2016. — Т. 24 (88). — С. 89-96.
5. Мищенко Т.С., Шестопалова Л.Ф., Мищенко В.Н. Нейро- мидин в терапии когнитивных нарушений у постинсультных боль­ных / Т.С. Мищенко, Л.Ф. Шестопалова, В.Н. Мищенко//Укра­инский вестник психоневрологии. — 2008. — Т. 16 (3). — С. 12-15.
6. Шаров М.Н., Степанченко О.А., Суслина З.А. Совре­менный опыт применения антихолинэстеразных препаратов в неврологии / З.А. Суслина, М.Н. Шаров, О.А. Степанченко // Лечащий врач. — 2008. — № 5. — С. 91-94.
7. Brott T., Marler J.R., Olinger C.P. et al. Measurements of acute cerebral infarction: Lesion size by computed tomography / T. Brott, J.R. Marler, C.P. Olinger et al. // Stroke. — 1989. — Vol. 20. — P. 871-875.
8. Cumming T.B., Marshall R.S., Lazar R.M. Stroke, cognitive deficits, and rehabilitation: still an incomplete picture / T.B. Cumming, R.S. Marshall, R.M. Lazar // International Journal of Stroke. — 2013. — Vol. 8. — P. 38-45.
9. Kosse N.M., Dutmer A.L., Dasenbrock L., Bauer J.M., Lamoth C.J.C. Effectiveness and feasability of early physical rehabili­tation programs for geriatric hospitalized patients: A systematic review /