23 сентября 2016 г. olfa

УКРАЇНСЬКИЙ ЖУРНАЛ НЕФРОЛОГІЇ ТА ДІАЛІЗУ №1 (49) 2016

M.O. КОЛЕСНИК, Н.М. СТЕПАНОВА, В.Т. КРУГЛІКОВ, А. В. РУДЕНКО

ДУ «Інститут нефрології НАМН України», м. Київ

SI “Institute of Nephrology NAMSof Ukraine”, Kyiv

Ключові слова: неускладнена інфекція сечової системи, етіологічний спектр, чутливість та резистентність уропатогенів до антибактеріальних лікарських засобів.

Key words: uncomplicated urinary tract infection, the etiological spectrum of uropathogens, antimicrobial susceptibility and resistance.

Резюме. Актуальність та мета. Знання регіональної бактеріальної резистентності є основою адекватного емпіричного призначення антибактеріальної терапії. Метою роботи було визначити спектр збудників хронічної неускладненої інфекції сечової системи (ІСС) та динаміку бактеріальної резистентності протягом останніх 10 років.

Матеріал та методи. Проведено ретроспективний аналіз етіологічного спектру та антибактеріальної резистентності уропатогенів, ідентифікованих з сечі жінок з хронічною неускладненою ІСС, які мешкають у Київському регіоні, у період з 2005 по 2015 роки; дослідження одного центру.

Результати. З 380 позитивних зразків сечі, включених у дослідження, у 193/380 (51 %) було виділено E. coli. Незважаючи на те, що кишкова паличка залишається найбільш поширеним уропатогеном ми спостерігали збільшення частки Enterococcus spp. - 82/380 (21,6%). Ампіцилін і триметоприм (ко-тримоксазол) були найменш активні проти штамів E. coli, їх резистентність становила 75% і 70%, відповідно. Протягом 10-річного періоду спостерігалось достовірне підвищення резистентності штамів E. coli до триметоприму, фторхінолонів ІІ і III поколінь, пеніцилінів та карбапенемів. Похідні нітрофурану залишаються адекватним вибором для емпіричного лікування неускладнених ІСС у жінок з середньою 10-річною резистентністю 8,3%. Було продемонстровано, що рецидивуючий перебіг ІСС є незалежним фактором ризику бактеріальної мультирезистентності

Висновки. За останні 10років достовірно збільшився відсоток фторхінолоновоїрезистентності штамів E.coli. Крім того, спостерігається тенденція бактеріальної мультирезистентності. Фторхінолони не повинні використовуватися для емпіричного лікування неускладнених ІСС у хворих Київщині. З цією метою слід використовувати похідні нітрофуранів (furazidin К), у разі необхідності парентерального введення антибіотиків —цефалоспорини IV генерації. Для мінімізації формування антибактеріальної резистентності необхідно кожні 5 років аналізувати регіональний спектр збудників ІСС та чутливість до антибактеріальних лікарських засобів з наступним внесенням змін до клінічних настанов та локальних протоколів лікування хворих на ІСС.

Summary. Background and objective. Knowledge of local antimicrobial resistance pattern is very important for evidence-based empirical antibiotic prescribing. The main objective of the present study was to evaluate the prevalence and the antimicrobial resistance pattern of the main bacteria responsible for uncomplicated urinary tract infection (UTI) in Kyiv region (Ukraine), throughout a ten year period, in order to establish an appropriate empirical therapy.

Materials and methods. A retrospective analysis of the etiological spectrum and antimicrobial resistance of uropathogens in urine samples isolated over the 10-year period, 2005 to 2015, in a single center was performed.

Results. In total 380positive urine samples processed at our laboratory of which 193/380 (51 %) had E. coli as the infecting organism. Although E. coli was, as usual, the most common pathogen implicated in UTI, it were observed increasing the share of Enterococcus spp. - 82/380 (21.6%). Ampicillin and trimethoprim were the least-active agents against E. coli with resistance rates of 75% and 70%, respectively. Significant trends of increasing resistance over the 10-year period were identified for trimethoprim, fluoroquinolones ІІ and III generations, penicillins, and carbapenems. Nitrofuran derivative remains a reasonable empirical antibiotic choice in this community with a 10-year resistance rate of 8.3 %. Was

determined that recurrent UTI is an independent risk factor for bacterial multidrug-resistance.

Conclusions. Over the last 10 years, the proportions of fluoroquinolones resistant E. coli and multidrug-resistant bacteria have significantly increased. The fluoroquinolones shall not be used in the empirical treatment of uncomplicated

UTI in Kyiv region patients. For the empirical treatment of uncomplicated UTI in women should be used nitrofuran derivative (furazydyn K). If required of parenteral administration of antibiotics should be used cephalosporins IV generation. This data will enable evidence-based empirical prescribing which will ensure more effective treatment and lessen the emergence of resistant uropathogens in the community.

ВСТУП. Інфекції сечової системи (ІСС) загалом та пієлонефрит (ПН), зокрема, є глобальною соціально-економічною проблемою охорони здоров’я [13, 22, 26]. За даними Національного реєстру хворих на хронічну хворобу нирок (ХХН) в Україні ПН посідає перше місце (67,3%) серед причин ХХН за 2014 рік [1]. Загалом, протягом однієї доби у світі реєструється більше 1,5 мільйонів пацієнтів, які звертаються до лікарів з приводу ІСС; у Сполучених Штатах Америки понад 7 мільйонів відвідувань лікаря у рік [13]. Близько 70% жінок репродуктивного віку принаймні хоч раз у житті переносять епізод дизурії, спричинений ІСС, а у 30%-40% з них щорічно спостерігаються 1-3 рецидиви захворювання [13, 22].

Нозологічний спектр резистентних до антибіотиків ІСС варіює від неускладненого циститу до уросепсису та від уретриту до медикаментозно-резистентного туберкульозу сечової системи [13, 27]. Приблизно 15% з усіх призначень антибактеріальних лікарських засобів у світі стосується хворих на ІСС [13, 27]. Разом з тим, невиправдане та неадекватне антибактеріальне лікування є основною причиною бактеріальної резистентності не тільки на індивідуальному, але й на популяційному рівнях, що призводить до глобального зростання резистентних штамів бактерій у різних країнах світу [10, 12, 15,23,24,27]. Особливе занепокоєння викликає підвищення резистентності до антибіотиків широкого спектру дії, зокрема фторхінолонів, цефалоспоринів та, навіть, карбапенемів [7, 9]. Бактеріальна резистентність знижує ефективність лікування, збільшує тривалість госпіталізації та смертність [9, 13, 15, 27]. Так, за даними всесвітнього альянсу проти резистентності до антибіотиків (WAAAR), як мінімум 25 000 пацієнтів у Європі та 23 000 пацієнтів у США щорічно умирають від інфекцій, спричинених резистентними штамами бактерій [28].

Отже, в умовах обмеженої наявності нових антимікробних лікарських засобів резерву, резистентність до антибіотиків є однією з ключових проблем лікування інфекцій [12-14, 21, 24]. Раціональне використання антибіотиків, з урахуванням регіональних особливостей чутливості мікроорганізмів, є основою мінімізації розвитку бактеріальної резистентності [8, 15]. У зв’язку з цим, знання щодо особливості змін бактеріальної резистентності збудників хронічної неускладненої ІСС у конкретному регіоні може допомогти лікарям у виборі відповідного емпіричного лікування.

Мета роботи: визначити спектр збудників хронічної неускладненої ІСС та динаміку бактеріальної резистентності протягом останніх 10 років.

МАТЕРІАЛ ТА МЕТОДИ. Дослідження включало ретроспективний аналіз результатів мікробіологічного дослідження сечі 380 хворих на неусклад- нену ІСС, які перебували на амбулаторному лікуванні у ДУ «Інститут нефрології НАМН України» з 2005 по 2015 роки. Усі пацієнти були жіночої статі, віком від 18 до 55 років (у середньому 28,7±9,4 років). Тривалість захворювання становила від 1 до 29 років (у середньому 7,2±7,7 роки). Усі обстежені жінки були мешканками міста Києва та Київської області.

За топічним діагнозом хворі розподілялись наступним чином: у 350 діагностовано хронічну хворобу нирок І-ІІ стадій: неускладнений пієлонефрит, у 30 — хронічний неускладнений цистит. 265 (70%) пацієнток мали рецидивуючий перебіг ІСС, який визначали за наявності 3 та більше рецидивів захворювання протягом року. Середня кількість рецидивів склала 6,0±2,9 / рік.

Усі дані були зібрані з медичної документації включених у дослідження хворих. Аналізували результати культурального дослідження зразків сечі, зібраних на фоні наявності клінічних ознак загострення ІСС (підвищення температури тіла, відчуття болю та важкості у костовертебральному куті, дизурія та інші). ІСС у жінок постменопаузального віку або з наявністю супутніх захворювань та/або анатомічних чи функціональних порушень визначали як ускладнений та вважали критерієм виключення з дослідження.

Мікробіологічні дослідження виконувались у лабораторії мікробіології ДУ «Інститут нефрології НАМН України». Кількісне визначення бактерій проводили шляхом посіву матеріалу на тверді поживні середовища — агари: кров’яний, поживний, жовточно-сольовий, Левіна. Визначали показник мікробного числа кожного з видів бактерій та виділяли чисті культури. Ідентифікацію виявлених бактерій за їх морфологічними, культуральними, біохімічними властивостями проводили за Bergey’s [2]. В роботі використовували поживні середовища фірми «Hi Media» (Індія).

Протокол дослідження був схвалений локальною етичною комісією ДУ «Інститут нефрології НАМН України».

Статистичну обробку отриманих результатів проведено за допомогою програм «Statistica 10,0 for Windows» та «MedCalc». Відмінності частот у групах оцінювали за допомогою критерію Хі-квадрат (_Х2) за Пірсоном [3].

Відношення шансів розвитку мультирезис- тентності у хворих з рецидивуючим перебігом ІСС до шансів у пацієнток зі спорадичним перебігом ІСС розраховували за допомогою таблиці зв’язаності 2x2. Крім того визначали довірчий інтервал (ДІ) для всіх досліджуваних показників [3].

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ. Аналіз мікробного спектру сечі продемонстрував домінування ентеробактерій 228/380 (60%), основну частку яких склала E.coli — 193/380 (51 %); Proteus spp. ідентифіковано у 19/380 (5%) пацієнток, K. рneumoniae — у 16/380 (4,2%) хворих.

Другими за частотою виділення були штами Enterococcus spp. — 82/380 (21,6%), серед яких E. faecalis ідентифіковано у 66/82 (80,5%) жінок, E. faecium — у 16/82 (19,5%) хворих.

Серед решти грампозитивної флори переважали представники стафілококів 47/380 (12,4%): S.epidermidis — 16/380 (4,2%), S. saprophyticus 14/380 (3,7%), S. haemolyticus 12/380 (3,2%), та S. аureus 5/380 (1,3%). Streptococcus spp. виділено із 14/380 (3,7%) зразків сечі.

Більшість мікроорганізмів було виділено у монокультурі 304/380 (80%), 76/380 (20%) — у мікробних асоціаціях. Графічний розподіл виявлених збудників подано на рисунку 1.

Рис. 1. Спектр бактеріальної флори, виділеної із сечі хворих на хронічну неускладнену ІСС.

Слід зазначити, що частота ідентифікації E.coli та E. faecalis не залежала від топічного діагнозу ІСС, але мала достовірні відмінності за частого рецидивування захворювання. Так, E.coli виділено у 179/350 (51%) жінок з ПН та у 14/30 (46,6%) хворих на цистит (_Х2=0,14; р=0,73). Enterococcus spp. діагностовано у 74/350 (21%) пацієнток з ПН та у 8/30 (27%) жінок з циститом (_Х2=0,17; р=0,68). За спорадичного перебігу ІСС (1-2 рази на рік) достовірно частіше ідентифікували E.coli — 74/115 (64,3%) проти 119/265 (45%) у разі рецидивуючого перебігу захворювання (_Х2=11,2; р=0,0008). За рецидивуючого перебігу ІСС — Е/faecalis (54/265 (21%) проти 12/115 (10,4%); _Х2=6,4; р=0,001) (рис. 2).

Рис. 2. Частота ідентифікації основних збудників хронічної неускладненої ІСС залежно від частоти рецидивування.

Отже, основним збудником хронічної неускладненої ІСС останні 10 років залишається кишкова паличка — 51%. Проте, спостерігається суттєве збільшення грампозитивних мікроорганізмів, на долю яких припадає 40% випадків; у 21,6% пацієнток ідентифікувалися представники Епїегососсш spp.

Аналіз антибіотикограм продемонстрував надзвичайно високу резистентность Е.соїі до ко-тримаксозолу (70%) та пеніцилінів (75%), яка за 10 років спостереження підвищилась на 25% (р=0,001) та 38% (р<0,0001), відповідно (табл. 1, рис. 3).

Таблиця 1

Регіональна резистентність штамів E. Coli до основних груп антибактеріальних лікарських засобів (%)

*Примітка: порівняння між 2010 та 2015 роками

Рис. 3. Регіональна резистентність E.coli до основних груп антибактеріальних лікарських засобів, 2005-2015 роки.

Проте, більш за все, вражає темп зростання резистентності E.coli до фторхінолонів ІІ-ІІІ генерацій, які вважаються препаратами вибору для емпіричного лікування неускладненої ІСС. Так, за результатами нашого дослідження резистентність кишкової палички до хінолонів за 10 років зросла на 30% (р<0,0001), до фторхінолонів ІІ і ІІІ генерацій – на 16% (р=0,004) та 32% (р<0,0001), відповідно (рис. 4).

Рис. 4. Регіональна резистентність штамів E. coli до хінолонів/фторхінолонів в динаміці 2005-2015 років.

Тобто, лише 60% штамів Е.соїі були чутливі до хінолінів, 54% — до фторхінолонів ІІ генерації та 45% — до фторхінолонів ІІІ генерації, що унеможливлює застосування цих антибактеріальних лікарських засобів для емпіричного лікування неускладненого пієлонефриту у Київському регіоні.

Зворотна тенденція спостерігається щодо це- фалоспоринів І генерації, макролідів та аміноглі- козидів, що на нашу думку, перш за все пов’язано з меншою частотою їх застосування у цієї категорії хворих. Так, резистентність Е.соїі до цефалос- поринів І генерації за 10 років зменшилась на 39% (р<0,0001), до макролідів на 32% (р<0,0001), до амі- ноглікозидів на 17% (р<0,0001) (див. табл.1).

Незмінно низьким за усі роки спостереження є відсоток резистентних бактерій кишкової палички до цефалоспоринів ІІІ-ІУ генерацій та похідних нітрофуранів (див. табл. 1).

Стан антибіотикорезистентності Епїегососсш spp. у нашому регіоні також зазнав суттєвих змін: до максимальних цифр підвищилась резистентність до ко-тримаксозолу (з 36% у 2005 році до 100% у 2015; р<0,0001), на 32% збільшилась резистентність до цефалоспоринів ІІІ генерації (р=0,002) та на 58% — до макролідів (р<0,0001) (табл. 2).

Таблиця 2

Крім того, слід зазначити достовірне збільшення резистентних штамів ентерококів до фторхінолонів ІІ та ІІІ генерацій, яка у 2015 році досягла 55% та 77%, відповідно (рис. 5). І, навпаки, через відсутність постійного застосування, спостерігається достовірне зменшення резистентності до препаратів групи хінолонів (р<0,0001) та пеніцилінів (р=0,001) (див. табл. 2).

Рис. 5. Регіональна резистентність штамів Enterococcus spp. до хінолінів/фторхінолонів в динаміці 2005-2015 років.

Загалом, на теренах Київщини, Епїегососсш 5рр. має прийнятну чутливість лише до цефалоспоринів IV генерації (95%), нітрофуранів (90%) та пеніцилінів (100%) (див. табл. 2), що є підставою рекомендувати зазначені антибактеріальні лікарські засоби для емпіричного лікування неускладненої ІСС.

Цікавим є факт збереження високої чутливості до похідних нітрофуранів (фуразидину К) як кишкової палички, так і ентерококів протягом усіх років спостереження (рис. 6).

Рис. 6. Регіональна чутливість основних збудників хронічної неускладненої ІСС до похідних нітрофуранів.

Наступним етапом нашої роботи був порівняльний аналіз антибактеріальної активності залежно від кількості рецидивів ІСС. Визначено, що у хворих з рецидивуючим перебігом захворювання у 25,5 разів збільшувались шанси визначення резистентних штамів E.coli та Enterococcus spp. До фторхінолонів ІІ генерації (р<0,0001), у 8,4 рази до цефалоспоринів ІІІ генерації (р=0,04), майже у 8 разів до пеніцилінів (р=0,0005) та у 3 рази до хінолінів і фторхінолонів ІІІ генерації (р=0,02) (рис. 7).

Рис. 7. Відношення шансів частоти резистентних штамів основних збудників неускладненої ІСС (спорадичний перебіг захворювання vs рецидивуючий).

Тобто, рецидивуючий перебіг ІСС є незалежним фактором ризику бактеріальної мультирезис- тентності у тому числі й до хінолонів/фторхінолонів; призначення перерахованих антибіотиків жінкам з рецидивуючим перебігом неускладненої ІСС можливо лише за умов визначеної чутливості.

ОБГОВОРЕННЯ. Результати нашого дослідження свідчать про нагальну необхідність контролю змін бактеріальної чутливості та резистентності в Україні. Ми впевнені, що емпіричний вибір антибактеріального лікування повинен ґрунтуватись на особливостях локального етіологічного спектру ІСС та чутливості уропатогенів до антибіотиків.

У дослідженні продемонстровано неухильне зростання протягом останніх десяти років резистентності основних збудників неускладненої ІСС до ко-тримаксозолу та хінолонів/фторхінолонів.

Першим хінолоном, класифікованим як «антисептик сечових шляхів» та використаним для лікування хворих на ІСС була налідиксова кислота. Фторовані хінолони характеризувались ще більш вираженою антибактеріальною активністю проти уропатогенів: до середини 1990-х років резистентність штамів Е.соїі, ізольованих з сечі жінок з не- ускладненою ІСС, становила <1% [5]. Починаючи з 2002 року з’явились перші повідомлення щодо збільшення резистентності збудників ІСС до фторхінолонів [5, 25], яка на сьогодні у різних країнах світу варіює від 9% до 83% (табл. 3).

Збільшення частоти резистентності до фторхінолонів у хворих на ІСС є багатофакторним, але перш за все, пов’язано з їх включенням у рекомендації усіх урологічних та гінекологічних асоціацій як лікарських засобів першої лінії для лікування та профілактики ІСС.

Крім того, занепокоєння викликає підвищення резистентності E.coli до карбапенемів та Enterococcus spp. до цефалоспоринів ІІІ генерації. На відміну від фторхінолонів, резистентність штамів E.coli до зазначених антибіотиків має значні регіональні відмінності: від повної відсутності у Китаї до 98% у Індії (див. табл. 3). Єдиними лікарськими засобами, резистентність яких у більшості країн світу не перевищує 10%, залишаються похідні нітрофуранів (див. табл. 3).

Нітрування гетероциклічних сполук привело до створення у 1940 році нітрофуранів, які у 1953 році були затверджені FDA для лікування неускладненої ІСС [20]. Протягом наступних двох десятиріч похідні нітрофуранів широко використовувались, поки їх популярність не зменшилась у 1970 з появою ко-тримаксозолу та р-лактамних антибіотиків [19]. Проте останнім часом, підвищення резистентності до фторхінолонів, разом з майже повною відсутністю нових пероральних антибіотиків у арсеналі лікування ІСС, призвело до відновлення інтересу клініцистів до нітрофуранів [17-20]. Метааналіз 27 рандомізованих контрольованих досліджень підтвердив клінічну ефективність похідних нітрофурантоїну та продемонстрував їх еквівалентність порівнянно з ко-тримоксазолом, ципрофлок- сацином та амоксициліном [20].

Оригінальні наукові роботи

Таблиця 3

Антибіотикорезистентність у різних країнах світу

ВИСНОВКИ:

Основними збудниками хронічної не- ускладненої ІСС у жінок є Е.соїі (51%) та Епїегососсш spp. (21,6%).
За останні 10 років спостерігається достовірне зростання резистентності зазначених збудників до ко-тримоксазолу, хінолонів/ фторхінолонів, цефалоспоринів ІІІ генерації, пеніцилінів та карбапенемів.
Резистентність штамів Е.соїі <10% встановлено для цефалоспоринів ІІ-ІУ генерації, аміноглікозидів та похідних нітрофуранів; Епїегососсш spp. — цефалоспоринів IV генерації, пеніцилінів та похідних нітрофуранів.
Рецидивуючий перебіг ІСС є незалежним фактором ризику бактеріальної мультире- зистентності.
Висока резистентність Е.соїі та Епїегососсш spp. до фторхінолонів ІІ-ІІІ генерацій (46%- 55% та 55%-77%, відповідно) унеможливлює їх застосування для лікування неу- складненої ІСС у Київському регіоні.
Для емпіричного лікування неускладненої ІСС у жінок слід застосовувати похідні нітрофуранів (фуразидин К), а у разі необхідності парентерального введення антибіотиків — цефалоспорини IV генерації.
З метою мінімізації формування антибактеріальної резистентності необхідно кожні 5 років аналізувати регіональний спектр збудників ІСС та чутливість до антибактеріальних лікарських засобів з наступним внесенням змін до клінічних настанов та локальних протоколів лікування хворих на ІСС.

ЛІТЕРАТУРА:

1. Національний реєстр хворих на хронічну хворобу нирок: 2013 рік / уклад. Н. І. Козлюк [та ін.]; Академія медичних наук України, Міністерство охорони здоров’я України/