ИННОВАЦИИ В СТРАТЕГИИ ФАРМАКОТЕРАПИИ РАННИХ СТАДИЙ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ
С. Г. Бурчинский, Е. В. Демченко

17 января 2017 г. olfa

МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ N6(84), 2016

 

 

С. Г. Бурчинский, Е. В. Демченко

ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», г. Киев, Украина

 

Резюме. Статья посвящена проблеме коррекции когнитивных расстройств, сопровождающих нарушения мозгового кровообращения. Подчеркнуто, что применение адекватной фармакопрофилактической стратегии при синдроме умеренных когнитивных расстройств более эффективно, чем при уже манифестировавшей клинике деменции. Ведущим компонентом данной стратегии является влияние на фундаментальные нейромедиаторные механизмы развития данного синдрома –  холин-, ГАМК- и дофаминергические. До последнего времени в неврологической практике комбинированные препараты были представлены, как правило, либо поликомпонентными растительными седативными средствами, либо комбинацией двух ноотропных составляющих, далеко не всегда позволяющей обеспечить клиническое воздействие на все звенья патогенеза синдрома. Недавно в Украине появился принципиально новый, инновационный комбинированный препарат (Когнифен), содержащий в своем составе два совершенно различных по химической структуре и фармакологическим свойствам компонента, оптимально дополняющих друг друга с точки зрения клинико-фармакологических эффектов, — фенибут (300 мг) и ипидакрин (5 мг). Появление Когнифена можно рассматривать как новый этап в развитии клинической нейрофармакологии и фармакотерапии когнитивных расстройств на ранних стадиях.

Ключевые слова: когнитивные нарушения, лечение, фенибут, ипидакрин.

Изучение проблемы сенильных деменций (болезни Альцгеймера, сосудистых и смешанных форм) в насто­ящее время представляет одно из наиболее актуальных исследовательских направлений как в области геронто­логии, так и в неврологии и психиатрии. Значительные демографические сдвиги в промышленно развитых странах на протяжении ХХ века привели к 2—3-кратному увеличению доли пожилых и значительно большему возрастанию доли очень старых людей в популяции.

Украина по возрастному составу населения явля­ется одной из наиболее «старых» стран не только СНГ, но и Восточной Европы в целом. Доля лиц пенсионного возраста в Украине составляет 23—25 % от всей попу­ляции, а, согласно прогнозам демографов, до 2025 г. этот показатель превысит 30 % [19]. Поэтому проблема своевременной диагностики и эффективного лечения деменций различного генеза для отечественной меди­цины представляет особую актуальность.

В настоящее время общепризнанным является мне­ние, что реальные успехи в борьбе как с болезнью Аль­цгеймера (БА), так и с деменциями в целом возможны только при применении терапевтического воздействия на максимально ранней стадии заболевания, а еще ве­роятнее — при возможности реализации фармакопро-профилактического подхода. И это, в свою очередь, со всей остротой ставит вопрос о направленности и обоснован­ности превентивного терапевтического вмешательства, т.е. о когнитивных нарушениях как объекте упомянутой стратегии.

Расстройства когнитивной сферы — нарушения памяти, концентрации внимания, ориентирования, способностей к обучению в сочетании с ослаблением умственной работоспособности и психической астенией выявляются у значительного числа пациентов с цере­броваскулярной, нейродегенеративной, невротической и психосоматической патологией, а также служат прак­тически облигатным симптомокомплексом при пато­логических состояниях, индуцированных хроническим стрессом (синдром менеджера и др.), и у лиц пожилого и старческого возраста [16, 21]. В психиатрии когнитив­ные нарушения сопровождают в большинстве случаев клиническое течение эпилепсии и депрессии, регулярно развиваются при длительной нейролептической тера­пии. В гинекологии они служат серьезным фактором, влияющим на течение климактерического синдрома и различных форм менструальных расстройств. Однако все же в большей степени когнитивные расстройства ассоциируются со сферой профессиональной деятель­ности врачей-неврологов.

В неврологической практике когнитивные наруше­ния являются хорошо известным синдромом, сопро­вождающим все формы нарушений мозгового крово­обращения, нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и т.д.), неврозы и др.

Ведущим патогенетическим механизмом развития когнитивных расстройств на системном уровне явля­ются нарушения межцентральной регуляции в ЦНС, т.е. дисбаланс взаимосвязей между высшими регуляторны­ми центрами мозга (кора, лимбическая система, гипота­ламус, ретикулярная формация). Поэтому все большее распространение в последнее время получает взгляд на когнитивную дисфункцию как на дисрегуляционную патологию [10], тесно сопряженную с возрастными изменениями функции ЦНС.

Как известно, процесс естественного, физиологи­ческого старения характеризуется целым комплексом морфологических, функциональных, нейрохимических, молекулярно-биологических сдвигов в головном мозге, определяющих возрастное ухудшение деятельности ЦНС [17]. Одним из наиболее характерных возрастзависимых феноменов как раз и является ослабление когнитивных функций, связанное с комплексом нейродегенеративных и сосудистых изменений, как правило, умеренно выраженное и не носящее характер динами­ческого, прогрессирующего процесса.

В то же время у определенной доли пожилых и старых людей развиваются более выраженные когнитивные расстройства, носящие характер прогредиентной мно­жественной когнитивной недостаточности и отражаю­щие гетерогенность когнитивных сдвигов с возрастом. Такая степень когнитивных расстройств получила на­звание синдрома умеренных когнитивных расстройств (УКР) [1, 22].

Современная исследовательская концепция синдро­ма УКР родилась из необходимости идентифицировать категорию пациентов с таким ухудшением когнитивных функций, которое представляет собой промежуточную стадию между возрастной нормой и деменцией и име­ет повышенный риск развития деменции в течение 3—5-летнего периода.

Согласно критериям МКБ-10, диагноз синдрома УКР может быть поставлен при условии наличия сни­жения памяти, внимания или способности к обучению; жалоб пациента на повышенную утомляемость при выполнении умственной работы; нарушения памяти и других высших мозговых функций, не вызывающих деменцию и не связанных с делирием; органической природы указанных расстройств [14].

Проведенные к настоящему времени исследования показывают, что когнитивные нарушения, выходящие за пределы возрастной нормы, но не достигающие сте­пени деменции, отмечаются у 11—17 % пожилых людей, а в возрасте старше 70 лет — уже у 30—35 % [1, 23]. При этом риск развития синдрома УКР в возрасте старше 65 лет в течение одного года составляет 5 %, а за 4 года наблю­дения — 19 %. В отличие от возрастной когнитивной дис­функции, синдром УКР — прогрессирующее состояние, как правило, трансформирующееся в деменцию. Риск подобной трансформации составляет 10—15 % случаев в год [14]. Таким образом, своевременная диагностика воз­растной когнитивной дисфункции и синдрома УКР, равно как и разработка методов профилактики и терапии этих состояний, представляется весьма важной, поскольку позволяет как улучшить социальную и бытовую адапта­цию еще не дементных, социально активных людей, так и отсрочить наступление деменции в случае синдрома УКР. Это представляется тем более актуальным, что в по­следнее время значительно активизировались исследова­ния, направленные на поиск и разработку путей ранней медикаментозной терапии и особенно профилактики различных форм патологии, тесно сопряженной с про­блемой геропротекции и фармакопрофилактики в целом.

Патогенез когнитивных нарушений при синдроме УКР представляется достаточно сложным и может быть разделен на три основные составляющие.

1. Нейромедиаторные нарушения.

В основе когнитивного дефицита лежит прежде всего ослабление холинергических процессов как ведущего системного механизма реализации когнитивных функ­ций [31]. Однако в последнее время важное значение придается также ослаблению ГАМК- и дофаминергического влияния [24, 31]. В результате нейрональной деге­нерации, нейрональной митохондриальной дисфункции и/или структурно-функциональных мембранных из­менений происходит нарушение нейротрансмиттерных процессов на всех уровнях синаптической регуляции (биосинтез медиатора, высвобождение, обратный захват, рецепторное связывание) и формируется нейромедиаторный дисбаланс, прежде всего в коре и гиппокампе — ведущих регионах реализации когнитивных функций.

1. Нейрометаболические нарушения.

Вследствие самых разнообразных процессов (стресс, старение, цереброваскулярная недостаточность) осла­бляются процессы биосинтеза АТФ, транспорта кис­лорода, утилизации глюкозы, тканевого дыхания и т.д., то есть нарушаются базовые характеристики деятель­ности нейрона [3, 18]. Особенно чувствительны в этом отношении, опять-таки, нейроны коры, гиппокампа, ретикулярной формации, ответственные за функцио­нирование когнитивной сферы.

1. Сосудистые нарушения.

Атеросклероз мозговых сосудов, спастические реакции в церебральном кровеносном русле, нару­шения реологических свойств крови и другие служат механизмом запуска реакций ишемического каскада с формированием последующих нейромедиаторных и нейрометаболических нарушений, а далее — развитием процессов апоптоза и гибели клеток [4, 21].

В итоге применение адекватной фармакопрофилактической стратегии при синдроме УКР, включающей воздействие на перечисленные механизмы его раз­вития, может оказаться гораздо более эффективным, чем при уже манифестировавшей клинике деменции. Ведущим компонентом данной стратегии следует при­знать влияние на фундаментальные нейромедиаторные механизмы развития синдрома УКР — холин-, ГАМК- и дофаминергические.

По современным представлениям, ведущим факто­ром нарушений когнитивной сферы служит ослабление холинергических процессов в ЦНС в результате ней­родегенерации и/или ишемии, приводящее к потере холинергических нейронов, в первую очередь в коре и гиппокампе [27, 28], причем выраженность когни­тивного дефицита прямо коррелирует со степенью сни­жения уровня ацетилхолина (АХ) в упомянутых структурах. Также известна роль АХ в активации процессов нейропластичности и формировании межнейронных связей — процессов, лежащих в основе когнитивного функционирования [7, 28]. Поэтому холинергическая фармакотерапия сегодня может рассматриваться в качестве реально обоснованного патогенетического воздействия на механизмы развития синдрома УКР и различных форм деменций [2, 26, 27].

В последние годы все большее значение придается ослаблению активности ГАМК-ергических процессов в развитии когнитивной дисфункции. Сегодня ГАМК наряду с ацетилхолином рассматривается как один из важнейших нейромедиаторов памяти, особенно дол­госрочной [25]. При этом ГАМК влияет на когнитивные функции как непосредственно — за счет участия ГАМК-нейронов в формировании «следа памяти», процессов обучения и концентрации, так и опосредованно — путем стимуляции биосинтеза АХ и активации дофаминовых D2-рецепторных механизмов, участвующих в активации процессов обучения, психической работоспособности и т.д. Таким образом, через ГАМК достигается вовлечение в регуляцию когнитивной сферы третьего «нейромедиа­тора памяти» — дофамина (DА). Именно D2-агонисты сегодня рассматриваются как новое перспективное на­правление ноотропной фармакотерапии [29].

В итоге оптимальным инструментом фармакотера­пии и фармакопрофилактики когнитивных расстройств при синдроме УКР следует признать средство, обла­дающее сочетанным, мультимодальным АХ-, ГАМК- и DА-активирующим действием. В то же время препа­раты, традиционно используемые в лечении синдрома УКР, — селективные ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ) и ноотропы ГАМК-ергического типа действия — оказывают клинически выраженное действие только на отдельные звенья возникающего нейромедиаторного дисбаланса, но не на расстройства нейромедиаторных процессов в целом. Практическим результатом этого является, с одной стороны, нередкая недостаточная эффективность тех или иных средств в режиме моно­терапии, а с другой — вынужденная полипрагмазия в виде применения различных сочетаний препаратов (селективных ИАХЭ, ноотропов, вазотропов, нейрометаболиков и др.), что влечет за собой ухудшение комплайенса, повышение риска развития побочных эффектов и существенное удорожание лечения. Здесь, кстати, уместно подчеркнуть, что препараты ИАХЭ, по данным ряда исследований, при сосудистых когни­тивных расстройствах во многих случаях оказываются недостаточно эффективными [9, 30], что само по себе способствует полипрагмазии при данной форме патоло­гии. Альтернативой подобному подходу может служить применение комбинированных лекарственных средств с патогенетически и фармакологически обоснованным сочетанием их компонентов.

Комбинированные лекарственные препараты об­ладают рядом известных клинических преимуществ, а именно:

1. возможность применения доказанных стандарт­ных эффективных сочетаний биологически активных веществ в рамках одной лекарственной формы (упро­щение процедуры выбора лечебного средства для прак­тического врача);
2. сокращение вынужденной полипрагмазии при сохранении или повышении эффективности лечения;
3. улучшение комплайенса (удобство применения для больного и врача);
4. повышение экономической доступности лечения.

Однако до последнего времени в неврологической практике комбинированные препараты были представ­лены, как правило, либо поликомпонентными расти­тельными седативными средствами, либо комбинацией двух ноотропных составляющих, далеко не всегда позво­ляющей обеспечить клиническое воздействие на все зве­нья патогенеза синдрома УКР. В этом плане заслуживает особого внимания появление в Украине принципиально нового, инновационного комбинированного препарата, содержащего в своем составе два совершенно различных по химической структуре и фармакологическим свой­ствам компонента, оптимально дополняющих друг друга с точки зрения клинико-фармакологических эффектов. Речь идет о препарате Когнифен (капсулы), в состав которого входят фенибут (300 мг) и ипидакрин (5 мг).

Каковы же основные преимущества Когнифена и в чем заключается его инновационность?

Фенибут (Ноофен) широко используется в кли­нической практике и обладает многолетним опытом эффективного применения в качестве уникального средства, сочетающего свойства ноотропа и анксио- литика. В многообразном спектре фармакологических эффектов Ноофена особого внимания заслуживают его нейромедиаторные эффекты. Данный препарат обладает весьма своеобразным ГАМК-ергическим действием: он связывается в головном мозге только с ГАМК-Б- рецепторами, активируя их и стимулируя, таким об­разом, ГАМК-ергическую медиацию [6]. Известно, что ГАМК-Б-рецепторы опосредуют «длительные» ГАМК- зависимые реакции в ЦНС (в отличие от «быстрого» компонента, определяющегося активацией ГАМК-А- рецепторов), запускающие сложные процессы взаимо­действия различных нейромедиаторных систем (в част­ности, ГАМК- и холинергической), непосредственно участвующих в формировании различных типов памяти [5]. Также опосредован через ГАМК и еще один важный компонент действия Ноофена — активация синтеза АХ, регулирующаяся в том числе через ГАМК-ергические интернейроны [24]. Поскольку, как уже упоминалось, общеизвестна роль холинергической системы мозга как ведущего звена реализации когнитивных функций и различных видов памяти, значение упомянутого ме­ханизма в рамках коррекции когнитивных нарушений при синдроме УКР трудно переоценить.

Кроме того, одним из факторов, обусловливающих уникальность действия Ноофена, является наличие в его молекуле бета-фенилэтиламина — вещества, служащего естественным физиологическим модуля­тором дофаминергической нейромедиации. Таким образом, с химической точки зрения Ноофен является производным не только ГАМК, но и бета-фенилэтиламина — стимулятора центров головного мозга. В частности, бета-фенилэтиламин активирует высвобождение и тормозит обратный захват дофамина в синаптосомах и тем самым усиливает дофаминергические влияния [20]. В итоге Ноофен, в отличие от других нейротропных средств, влияет на дофаминергические процессы в мозге не путем искусственной экзогенной стимуляции, а наи­более физиологическим способом — через механизмы эндогенной модуляции дофаминовых D2-рецепторов, задействованных в регуляции когнитивной сферы.

Кроме того, важнейшим компонентом когнитивного антиастенического действия Ноофена являются его антигипоксические свойства. Как известно, наруше­ния когнитивной сферы сопровождаются ослаблением энергообеспечения нейронов вследствие нарушений утилизации кислорода [17]. Ноофен проявляет ярко выраженное антигипоксическое действие, нормализует соотношение аэробных и анаэробных процессов и по­вышает уровни макроэргических фосфатов в различных структурах ЦНС [6, 12], что клинически проявляется как в психоэнергезирующем, так и в комплексном мнемотропном действии, а именно — в его благоприятном влиянии на все типы памяти и концентрацию внимания, повышении физической и умственной работоспособ­ности [15].

Наконец, следует помнить и о том, что в ряде слу­чаев при синдроме УКР отмечаются более или менее выраженные нарушения психоэмоциональной сферы, в частности тревожная симптоматика. Анксиолитические эффекты Ноофена позволяют эффективно корректировать данные проявления в большинстве случаев без необходимости сопутствующего (и часто не­желательного) назначения анксиолитиков, угнетающих когнитивные процессы.

Однако следует помнить, что Ноофен не является специфическим холинергическим средством, и поэтому при синдроме УКР, так или иначе, необходимо приме­нение веществ с направленным и достаточно мощным холинергическим действием. Именно таким действием обладает второй компонент Когнифена — ипидакрин (Нейромидин).

В основе действия Нейромидина лежит своеобразная фармакологическая комбинация — блокада калиевых мембранных каналов и ингибирование АХЭ, а также его выраженное угнетающее действие в отношении другого ацетилхолинразрушающего фермента — бутирилхолинэстеразы (БХЭ) [11]. Именно поэтому меха­низм действия и клинические эффекты Нейромидина существенно шире, чем у селективных ИАХЭ, в част­ности донепезила. Кроме того, Нейромидину присущ совершенно особый механизм действия — комплекс­ное модулирующее влияние на постсинаптические М-холинорецепторы как через увеличение активности синаптической концентрации ацетилхолина и, соот­ветственно, стимуляцию рецепторного связывания, так и путем мембранного компонента действия — повышая длительность потенциала действия на нейрональной постсинаптической мембране [11].

Таким образом, по разнообразию влияния на АХ- процессы в ЦНС Нейромидину нет равных среди других холинергических средств, что делает его ценным инстру­ментом лечения когнитивных расстройств различной степени выраженности, в том числе и деменции 1—11 степени [8, 13].

При этом объединение Ноофена и Нейромидина в рамках одного комбинированного препарата Когнифен имеет ряд преимуществ:

1. возможность максимально полного и одновре­менно точечного воздействия на процессы патогенеза когнитивных расстройств различной природы (направ­ленное влияние на все звенья возникающего нейроме- диаторного дисбаланса);
2. сочетание системных (нейромедиаторных) и кле­точных (нейрометаболических) эффектов, не свой­ственных ни одному из применяемых сегодня средств для коррекции когнитивной сферы;
3. возможность сопутствующей коррекции психо­эмоциональных (тревожных) расстройств;
4. высокая степень безопасности.

Как видно из упомянутого состава Когнифена, в нем доза фенибута (300 мг) несколько выше, чем в составе Ноофена (250 мг), что, учитывая минимальный риск развития побочных эффектов фенибута, не влияет на уровень его безопасности, но потенциально усиливает его ноотропные и анксиолитические свойства. С другой стороны, ипидакрин (5 мг) в составе Когнифена пред­ставлен в существенно меньшей дозе, чем в составе Нейромидина (20 мг). Это позволяет снизить вероятность развития холиномиметических побочных эффектов при сохранении клинически значимого уровня холинергического действия, необходимого для терапии синдрома УКР. При этом при наличии выраженной когнитивной симптоматики, характерной уже для клиники деменции, предпочтительнее применение именно Нейромидина;

     5. возможность одновременной реализации как фармакотерапевтической (коррекция когнитивных симптомов при синдроме  УКР), так и фармакопро-филактической (торможение прогрессирования УКР и профилактика развития деменции) стратегий;

    6. высокая степень достижения комплайенса (удоб­ство применения для врача и пациента);

    7. повышение экономической доступности лечения (1 < 1 + 1).

Когнифен — препарат производства фармацевтиче­ского завода «Олайнфарм» (Латвия), который выпуска­ется в полном соответствии с европейскими стандартами качества. Применение Когнифена отличается макси­мальной простотой и доступностью — 1 капсула 2—3 раза в день, без необходимости какого-либо длительного титрования дозы, свойственного большинству психо­тропных средств. Стандартный курс лечения — 30 дней.

В заключение следует сказать, что появление Когнифена можно рассматривать как новый этап в развитии клинической нейрофармакологии и фармакотерапии когнитивных расстройств на ранних стадиях, когда адекватное лекарственное воздействие может быть особенно эффективным. Дальнейший опыт применения Когнифена в отечественной клинической практике будет способствовать оптимизации стратегии лечения и про­филактики одной из важнейших патологических форм в современной неврологии.

Резюме. Стаття присвячена проблемі корекції когнітивних розладів, що супроводжують порушення мозкового крово­обігу. Наголошено, що застосування адекватної фармако-профілактичної стратегії при синдромі помірних когнітивних розладів більш ефективне, ніж при клініці деменції, що вже маніфестувала. Провідним компонентом такої стратегії є вплив на фундаментальні нейромедіаторні механізми роз­витку цього синдрому — холін-, ГАМК- та дофамінергічні. До останнього часу в неврологічній практиці комбіновані препарати були представлені, як правило, або полікомпонент- ними рослинними седативними засобами, або комбінацією двох ноотропних складових, що далеко не завжди дозволяла забезпечити клінічний вплив на всі ланки патогенезу син­дрому. Нещодавно в Україні з’явився принципово новий, інноваційний комбінований препарат (Когніфен), що містить у своєму складі два абсолютно різні за хімічною структурою та фармакологічними властивостями компоненти, які опти­мально доповнюють один одного із точки зору клініко-фар- макологічних ефектів, — фенібут (300 мг) та іпідакрин (5 мг). Появу Когніфену можна розглядати як новий етап у розвитку клінічної нейрофармакології та фармакотерапії когнітивних розладів на ранніх стадіях.

Ключові слова: когнітивні порушення, лікування, фенібут, іпідакрин.

Бурчинський С.Г., Демченко О.В.

ДУ «Інститут геронтології їм. Д.Ф. Чеботарьова НАМН України», м. Київ, Україна

ІННОВАЦІЇ В СТРАТЕГІЇ ФАРМАКОТЕРАПІЇ РАННІХ СТАДІЙ КОГНІТИВНИХ РОЗЛАДІВ

BurchynskyiS.H., Demchenko O.V.

State Institution «Institute of Gerontology named after D.F. Chebotariov of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kyiv, Ukraine

INNOVATIONS IN PHARMACOTHERAPY STRATEGY ON THE EARLY STAGES OF COGNITIVE IMPAIRMENT

Summary. The article deals with the correction ofcognitive disorders associated with cerebrovascular accidents. It was stressed that the use of an adequate strategy of drug prevention in the syndrome of mild cogni­tive impairment is more efficient than that of in the already manifested clinical picture of dementia. The leading component of this strategy is the impact on fundamental neurotransmitter mechanisms of this syndrome — cholin-, GABA- and dopaminergic. Until recently in the neurological practice, combined drugs were generally represented by ei­ther multicomponent herbal sedatives, or a combination oftwo nootropic components, and this composition has not always provided the clinical ef­fect on all parts ofthe pathogenesis ofthe syndrome. Recently in Ukraine, a fundamentally new, innovative combination product (Cogniphen) has appeared, it contains two components, which are completely different by chemical structure and pharmacological properties, and are comple­mentary in terms of clinical and pharmacological effects, — phenibut (300 mg) and ipidacrine (5 mg). The appearance of Cogniphen can be considered as a new stage in the development of clinical neuropharma­cology and pharmacotherapy of cognitive disorders in the early stages.

Key words: cognitive impairment, treatment, phenibutum, ipidacrine

Список литературы

1. Бачинская Н.Ю. Синдром мягкого когнитивного сниже­ния у лиц старшего возраста//Журн. АМН України. — 2004. — Т. 10, № 3. — С. 555-562.
2. Бачинская Н.Ю. Холинергическая терапия при болезни Альцгеймера // Сімейна мед. — 2004. — № 2. — С. 54-57.
3. Бурчинский С.Г. Ноотропы: классификация, механизмы действия, сравнительная характеристика фармакологических свойств. — К., 2004. — 21 с.
4. Бурчинский С.Г. Ишемия головного мозга: возможности комплексной фармакологической коррекции // Укр. вісн. психоневрол. — 2006. — Т. 14, № 1. — С. 15-18.
5. Воронина Г.А. Пантогам и пантогам актив. Фармако­логические эффекты и механизм действия//Пантогам и пан- тогам актив. Клиническое применение и фундаментальные исследования. — М.: Триада-Фарм, 2009. — С. 11-30.
6. Громов Л.О. Фармакологічний профіль дії ГАМК-ергічних препаратів в ряду психотропних засобів // Вісн. фармакол. фарм. — 2001. — № 11. — С. 2-5.
7. Живолупов С.А., Самарцев И.Н. Нейропластичность: патофизиологические аспекты и возможности терапевтиче­ской модуляции // Журн. неврол. психиат. — 2009. — Т. 109, № 4. — С. 78-83.
8. Захаров В.В., Головкова М.С. Опыт применения Нейромидина в лечении сосудистых когнитивных нарушений//Ліки України. — 2009. — № 2. — С. 97-101.
9. Камчатнов П.Р. Возможности применения экстракта гинкго билоба в неврологической практике // Журн. неврол. психиат. — 2010. — Т. 110, № 5. — С. 51-56.
10. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология//Дизрегуляционная патология. — М.: Медицина, 2002. — С. 18-78.
11. Лаврецкая Э.Ф. Нейромидин (амиридин): новый тип ле­карственных препаратов — стимуляторов нервной и мышечной систем. — К., 2002. — 39 с.
12. Мехилане Л.С., Ряго Л.К., Алликметс Л.Х. Фармаколо­гия и клиника фенибута. — Тарту: Изд-во ТГУ, 1990. — 148 с.
13. Мищенко Т.С., Шестопалова Л.Ф., Мищенко В.Н. Ней­ромидин в терапии когнитивных нарушений у постинсультных больных // Укр. вісн. психоневрол. — 2008. — Т. 16, вип. 3. — С. 12-15.
14. Преображенская И.С., Яхно Н.Н. Возрастная когни­тивная дисфункция: диагностика и лечение // Журн. неврол. психиат. — 2006. — Т. 106, № 11. — С. 33-38.
15. Свинцицкий А.С., Воронков Е.Г. Новая группа психотроп­ных средств — транквилизаторы с ноотропным компонентом, их место в повседневной врачебной практике. — К., 2001. — 8с.
16. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психиче­ских заболеваниях. — М.: МИА, 2007. — 425с.
17. Старение мозга/Под ред. В.В. Фролькиса. — Л.: Наука, 1991. — 277с.
18. Суслина З.А., Максимова М.Ю., Федорова Т.Н. Оксидантный стресс и основные направления нейропротекции при нарушениях мозгового кровообращения // Неврол. журн. — 2007. — № 4. — С. 24-28.
19. Фойгт Н.А. Тривалість життя в похилому віці: еволюція, сучасність, перспективи. — К., 2002. — 298с.
20. Шток В.Н., Федорова Н.В. Стратегия лечения болезни Паркинсона// Consilium Medicum. — 2000. — № 5. — С. 14-23.
21. Bowler J.V. Vascular-cognitive impairment // Stroke. — 2004. — V 35. — P. 386-388.
22. Davis H.S., Rockwood K. Conceptualization of mild cognitive impairment: a review//Int. J. Geriatr. Psychiat. — 2004. — V. 19. — P. 313-319.
23. DiCarlo A., Baldereschi М. Amaducci L. et al. Cognitive impairment withiout dementia in older people: prevalence, vascular risk factors, impact on disability. The Italian Longitudinal Study of Aging// J. Amer. Geriatr. Soc. — 2000. — V. 48. — P. 775-782.
24. Ellergast J.P. Gamma-aminobutyric acid — mediated neurophysiological effects in the central nervous system // Brain neuro­physiology. — Chicago: Illinois Univ. Press, 2000. — P. 497-530.
25. Evans T.L. Cognitive enhancers: new sight on the old prob­lem // Ann. Rev. Pharmacol. Pharmacother. — 2012. — V. 5. — P. 34-50.
26. Farlow M.R., Cummings J.L., Effective pharmacological management of Alzheimer’s disease // Amer. J. Med. — 2007. — V. 120. — P. 388-397.
27. Hock C. Biochemical aspects of dementia // Dial. Clin. Neurosci. — 2003. — V 5. — P. 27-34.
28. Lee R.T., O’Connor I., Preston H.P. Cholinergic neurons as a target of pharmacotherapeutic strategy of Alzheimer’s disease// Cholinergic Neurotransmission and Neurological Diseases. — But­terworth: Manders&Co, 2014. — P. 134-162.
29. Nagaraja D., Jayashree S. Randomized study of the dopamine receptor agonist piribedil in the treatment of mild cognitive impair­ment// Amer. J. Psychiat. — 2001. — V. 158. — P. 1517-1519.
30. Parnetti L., Mignini F., Tomassoni D. et al. Cholinergic precursors in the treatmentofcognitive impairmentofvascular origin: ineffective approach or need for re-evaluation? // J. Neurol. Sci. — 2007. — V. 257. — P. 264-269.
31. Rose T.J., Cummings P., Jones T.A. Acetylcholine // Brain Neurotransmission: from physiology — to clinics. — London: Ettenboro Press, 2006. — P. 165-230.