КОРРЕКЦИЯ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ II ТИПА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С
О. А. Голубовская, А. В. Шкурба,
Д. Д . Тордия

1 марта 2013 г. olfa

Журнал «Клиническая инфектология и паразитология» № 1 (04), 2013

 

 

 

О. А. Голубовская,  А. В  Шкурба, Д. Д  Тордия

Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, Киев, Украина

 

В статье обсуждены актуальность и современные особенности вирусного гепатита С, воз­можные его неблагоприятные последствия для зараженного, способы лечения. Приведены данные о современном состоянии проблемы сахарного диабета II типа, о роли вируса гепатита С в развитии этого заболевания. Представлена актуальная информация о значимости поли­нейропатии при сахарном диабете II типа, важности ее в прогнозе этой болезни. Обговорены основные положения патогенеза диабетической полинейропатии, классификационные мо­менты. Обсуждены современные методы лечения диабетической полинейропатии, представ­лены данные о фармакологических особенностях препарата ипидакрин, обладающего кроме свойств обычных ингибиторов холинэстеразы еще и способностью одновременной стимуля­ции проведения возбуждения в нервных волокнах и синаптической передачи в нервно-мы­шечных окончаниях, что может быть использовано при лечении диабетической полинейро­патии. В связи с этим в статье представлены результаты открытого контролируемого исследо­вания эффективности применения ипидакрина у больных хроническим гепатитом С с фибро­зом печени (F1-2 по Metavir) на фоне сахарного диабета II типа с наличием полинейропатии N1-N2а. Исследования динамики изменений нейропатии в процессе лечения ипидакрином (Нейромидин ОЛФА) проводились на основе оценки баллов Мичиганской шкалы-опросни­ка неврологической симптоматики полинейропатии и шкалы неврологических расстройств NDS. Показано, что применение нейромидина в коррекции диабетической полинейропатии стадий М^2а при сахарном диабете II типа у больных с хроническим гепатитом С позволяет существенно уменьшить субъективные и объективные признаки полинейропатии, улучшить качество жизни пациентов, а назначение нейромидина не создавало проблем для беспрерыв­ности противовирусной терапии, не требовало снижения дозы противовирусных препаратов, переносилось без значительных побочных реакций.

Ключевые слова: вирусный гепатит С, сахарный диабет II типа, диабетическая полинейро­патия, медикаментозная коррекция.

Resume

The article presents the information on the relevance and modern features of hepatitis C, it's possible adverse effects on the victim, the methods of treatment. The data on the current state of type II diabetes, and the role of hepatitis C virus in the development of this disease are discussed. Actual information about the importance of neuropathy in diabetes mellitus type II, its importance in predicting the disease, the main opinions of the pathogenesis of diabetic neuropathy and classi­fication are presented and discussed. The article provides us with modern methods of treatment of diabetic polyneuropathy, data on the pharmacological characteristics of the lipidakrin, possessing properties than traditional cholinesterase inhibitors are also capable to simultaneous stimulation of conduction in nerve fibers and synaptic transmission at the neuromuscular endings, that is can be used in the treatment of diabetic polyneuropathy. In this regard, the article presents the results of an open controlled study of the efficacy of ipidakrinum in chronic hepatitis C patients with liver fibrosis (FI-2 by Metavir) in diabetes mellitus type II with the presence of polyneuropathy N1-N2a. Studies of the dynamic changes in treatment of neuropathy with lipidakrinum (Neiromidin OLFA) were based on the assessment scores of «The Michigan Neuropathy Screening Instrument» and «Neuropathy Disability Score». It is shown that the application of Neiromidin in case of diabetic polyneuropathy stages N1-N2a diabetes mellitus type II in patients with chronic hepatitis C can significantly reduce the subjective and objective symptoms of polyneuropathy, improve patient's quality of life, and administration of Neiromidin doesn't influence undesirably by creating problems for continuous antiviral therapy and it doesn't require a dosage reduction of antiviral drugs, toler­ated without significant adverse events.

Key words: hepatitis C, diabetes mellitus type II, diabetic neuropathy, drug correction.

В настоящее время борьба с распространением вирусных гепатитов (ВГ) с гемоконтактным механизмом передачи (вирусные гепатиты В, С и D) является одной из ведущих проблем мирового здравоохранения. Среди этих гепатотропных вирусов гепатит С (ГС) занимает особое ме­сто в силу своих особенностей. Дебют заболевания в виде клинически выраженных форм происходит не более чем в 10-15% случаев; при этом вирус имеет огромный хрониогенный потенциал - примерно у 75-85% инфицированных людей развивается хроническая болезнь печени, трансформирующаяся со временем в цирроз печени и гепато- целлюлярную карциному (ГЦК), являющихся одной из основных причин трансплантации печени в мире. И хотя длительность хронического ГС варьирует во времени от быстро развивающегося в течение нескольких лет глубокого поражения до медленного (десятилетиями) прогрессиро­вания патологического процесса в печени, однако нет данных о воз­можном «счастливом» самопроизвольном разрешении хронического ГС - в любом случае без адекватного лечения такого пациента ожидает со временем развитие цирроза печени или ГЦК. Легкость гемоконтакт- ной передачи обуславливает до 4 млн новых заражений ГС в год. [1]. На сегодняшний день наблюдается пандемия заболевания, которая по масштабам распространения и количеству инфицированных минимум 4-5 раз превышает ВИЧ-инфекцию [2]. Особенностью ГС является пора­жение не только печени, но и ряда внутренних органов, что приводит к успешному ускользанию вируса от факторов иммунной системы, про­грессированию поражения, многочисленным диагностическим ошиб­кам вследствие доминирования внепеченочных проявлений, позднем выявлении истинной причины болезни, позднем начале лечения [3].

Очень серьезной следует считать проблему ГС и для Украины. Со­временный период характеризуется широким распространением ГС среди разных групп населения, тенденцией к росту заболеваемости и распространенности хронических вирусных поражений печени; влия­нием социальных факторов на количественные и качественные пара­метры эпидемического процесса; множественностью путей и факторов передачи ГС; высокой интенсивностью скрытого компонента эпидеми­ческого процесса. Высокие показатели серопревалентности ГС среди различных контингентов населения, в том числе относящихся к груп­пам повышенного риска инфицирования вирусом, позволяют рассма­тривать ГС как индикатор социального и медицинского неблагополу­чия общества [4].

Вместе с тем сейчас ГС считается потенциально излечимым с по­мощью современных противовирусных препаратов заболеванием. В противовирусной терапии (ПВТ) хронического ГС в настоящее время используются пегилированные интерфероны, рибавирин, ингибиторы протеаз [5]. Для начала ПВТ необходимым является оценка возможных противопоказаний, коррекция фоновых заболеваний. Проведение ПВТ требует соблюдения принципа непрерывности лечения в течение дли­тельного времени, что также обуславливает необходимость тщательно­го мониторинга динамики лечения, коррекции возникающих побочных реакций и осложнений. Любая сопутствующая патология может оказы­вать негативное влияние на эффективность ПВТ вследствие необходи­мости коррекции доз препаратов.

Основным заболеванием, которое может оказать негативное вли­яние на комплайнс ПВТ, является весьма распространенный в мире сахарный диабет. По данным ВОЗ, им страдает около 347 млн человек. По оценкам, в 2004 г. 3,4 млн человек умерли по причине высокого со­держания сахара в крови. По прогнозам ВОЗ, за период 2005-2030 гг. число случаев смерти от сахарного диабета удвоится. II тип сахарного диабета диагностируется у 90% всех больных сахарным диабетом, раз­вивается в результате неэффективного использования организмом ин­сулина. Часто он является результатом избыточного веса и отсутствия физической активности [6].

Ряд специалистов рассматривают ГС как этиологический фактор развития сахарного диабета II типа [7]. Имеются свидетельства того, что сахарный диабет II типа следует рассматривать как одно из внепеченоч­ных проявлений хронического ГС. Возможным подтверждением этого является тот факт, что ядерный белок вируса ГС нарушает инсулиновый каскад реакций [8, 9].

Диабетическая полинейропатия развивается у 50% людей с диабе­том. В сочетании со снижением кровотока невропатия ног повышает вероятность появления на ногах язв, что в конечном счете приводит к ампутации конечностей. Несмотря на обилие теорий развития диабе­тической полинейропатии, ее основным установленным патогенетиче­ским фактором является гипергликемия. Она, в сочетании с недостат­ком инсулина, вызывает ряд нарушений метаболизма, что становится пусковым звеном патологического каскада нарушений. Первоначаль­ные метаболические изменения, возникающие в нервных волокнах, ведут к нарушению функции и последующим структурным изменениям. В настоящее время модель развития диабетической полинейропатии представляет собой многостадийный процесс, включающий целый ком­плекс патогенетических механизмов: полиоловый путь утилизации глю­козы, снижение активности Na/K–АТФазы;; неферментное гликозилиро- вание белков; нарушение обмена жирных кислот; нарушение нейро­трофики, обусловленной изменением синтеза нейротрофных факторов и/или их рецепторов; оксидативный стресс [10]. Все это приводит непо­средственно к аксональной дегенерации волокон периферических не­рвов, аксональной атрофии, нарушению аксонального транспорта, де- миелинизации нейронов и, как следствие, к снижению проводимости, ослаблению эндоневрального кровотока и эндоневральной гипоксии, что вызывает нарушение чувствительности, снижение или исчезнове­ние рефлексов, формирование слабости мышц и развитие на поздних стадиях заболевания типичных язв. Характерным для диабетической полинейропатии является симметричность поражения, дистальное на­рушение иннервации, в первую очередь в нижних конечностях, с пре­обладанием сенсорных изменений над двигательными и развитием клинической картины через 5-10 лет от начала гипергликемии. Разли­чают моторную, сенсорную и автономную полинейропатию [11].

Для лечения диабетической полинейропатии важное значение име­ет компенсация самого сахарного диабета, снижение уровня глюкозы крови и гликозилированного гемоглобина. Кроме нормализации дви­гательной активности, снижения веса это достигается применением пероральных гипогликемических средств (бигуаниды, производные сульфанилмочевины, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидазы 4 и др.), в ряде случаев - использованием препаратов инсулина [12]. В на­стоящее время для непосредственного лечения самой полинейропатии используются различные медикаментозные препараты: комплексы вита­минов группы В в различных сочетаниях, тиоктовую (б-липоевую) кисло­ту, микроэлементы, при преобладании болевых ощущений - анальгетики, трициклические антидепрессанты, антиконвульсанты и др. [13].

В последнее время интерес для лечения диабетической полинейро­патии представляют антихолинэстеразные средства, в частности, препа­рат ипидакрин (Ipidacrine (МК-247)), (9-Амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента [Ь] хинолина моногидрохлорида моногидрат). Он является обратимым ингибитором холинэстеразы и оказывает все свойственные препаратам этой группы фармакологические эффекты. Однако от обыч­ных ингибиторов холинэстеразы отличается тем, что одновременно стимулирует непосредственно проведение возбуждения в нервных волокнах и синаптическую передачу в нервно-мышечных окончаниях, что связано с блокадой калиевых каналов возбудимых мембран. Ипидакрин усиливает действие на гладкие мышцы не только ацетилхолина, но и других медиаторных веществ: адреналина, серотонина, гистамина, окситоцина [14].

ЦЕЛЬ

Выявить эффективность препарата ипидакрина (Нейромидин OLFA) в комплексном лечении диабетической полинейропатии у больных са­харным диабетом II типа с хроническим ГС на фоне ПВТ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Гематологические и биохимические исследования проводились на автоматических анализаторах Cell-Dyn 3700, «Superzet», «Roche Diagnostics», «Human». Серологические исследования проведены с по­мощью тест-систем «BioRad» на автоматическом анализаторе «Tecan». Качественное определение РНК ВГС проведено с помощью метода об­ратной транскрипции и полимеразной цепной реакции (ПЦР) с исполь­зованием внутреннего контрольного образца РНК на базе амплифика- тора и видеосистемы «BioRad». Количественное определение РНК осу­ществлено на основе ПЦР с гибридизацийно-флуоресцентной детекци­ей в режиме «реального времени» на анализаторе IQiCycler «BioRad».

Наличие сахарного диабета II типа и верификация его стадии было подтверждено консультацией эндокринолога. Наличие диабетической полинейропатии выявлено с помощью Мичиганской шкалы-опрос­ника неврологической симптоматики полинейропатии (The Michigan Neuropathy Screening Instrument)1 и шкалы неврологических рас­стройств NDS (Neuropathy Disability Score)2 с участием невропатолога. Исследование тактильной поверхностной чувствительности при этом осуществлялось с помощью ватных палочек; глубокой чувствительно­сти - с помощью монофиламента Semmes-Weinstein силой воздействия в 10 г3; вибрационной чувствительности - градуированным камерто­ном Riedel Seifert с частотой колебаний 128 Гц на кончике большого пальца обеих стоп и обеих медиальных лодыжек троекратно с последу­ющим вычислением среднего значения4; болевой чувствительности - с помощью притупленной иглы.5 Статистический анализ и обработку полученных показателей проводили с помощью программного обеспе­чения MSExcel-2010.

Дизайн исследования был открытым. Для исследования были отобраны две сравнимые по основным статистическим показателям (возраст, пол и др.) группы пациентов с доказанным хроническим ГС с фиброзом печени (F1-2 по Metavir), сахарным диабетом II типа в стадии субкомпенсации и наличием полинейропатии (у большей части боль­ных - впервые диагностированной). В 1 группе (30 человек) пациентам наряду с ПВТ (пегилированные интерфероны + рибавирин), базисной пероральной гипогликемической терапией (бигуаниды), назначением для борьбы с нейропатией витаминов группы В перорально, был при­менен нейромидин в дозе 0,02 г 3 раза в сутки в течение 4-х месяцев (исследуемая группа). В другую группу (30 человек) были включены па­циенты, получавшие такую же ПВТ, пероральную гипогликемическую терапию и витамины группы В, но которым нейромидин не назначался (контрольная группа).

Критериями включения в исследование было наличие диабетиче­ской полинейропатии стадий N1-N2а⁶, определяемых с помощью спе­циальных тестов в соответствии с существующими неврологическими консенсусами в отношении полинейропатии при сахарном диабете II типа и доказанный хронический ВГС.

Критериями исключения из исследования были: наличие противо­показаний к препарату; эпилепсия; экстрапирамидные расстройства; стенокардия; стойкая брадикардия; бронхиальная астма; гиперфункция щитовидной железы; язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки; мочекаменная болезнь; беременность и лактация.

Схема обследования больных включала обследование невроло­гического статуса и оценки активности полинейропатии до начала ис­следования и через 1-2-3-4 месяца от момента первого назначения нейромидина. Выявление и регистрация побочных явлений лечения нейромидином, оценка эффективности и переносимости препарата проводились соответственно в 1-й день лечения нейромидином, через 1-2-3-4 месяца от начала лечения как по субъективным ощущениям па­циента, так и объективно. Контроль общеклинических, биохимических показателей осуществлялся до начала лечения, на 2-й и 4-й месяцы от начала лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные данные динамики общеклинических и биохимических (негликемических) показателей (активность аминотрансфераз, щелоч­ной фосфатазы, гаммаглютамилтранспептидазы, уровня билирубина, мочевины, креатинина и т.д.) не показали достоверных различий в груп­пах, поэтому мы сочли возможным их здесь подробно не представлять.

Динамика средних величин гликемических показателей (глюкоза венозной крови, гликозилированный гемоглобин, С-пептид, инсулин) в группах больных до начала применения нейромидина представлена в таблице 1.

В таблице 2 представлены результаты основных гликемических по­казателей в сравниваемых группах через 2 и 4 месяца от момента на­значения нейромидина.

Таким образом, как видно из таблиц, не было выявлено достоверных различий в динамике основных гликемических показателей в сравниваемых группах, что подтверждает адекватный порядок подбора пациентов по стадии сахарного диабета II типа для проводимого исследования и отсутствие прямого влияния нейромидина на уровень гликемии.

Данные о степени неврологических нарушений до начала лечения в группах представлены в таблице 3.

Как видно из таблицы 3, группы были сравнимы по степени полинейропатии.

Критериями эффективности применения нейромидина мы считали улучшение неврологической картины: уменьшение болевых и других субъективных ощущений, тактильных расстройств, улучшение темпе­ратурной и вибрационной чувствительности согласно Мичиганской шкалы-опросника неврологической симптоматики полинейропатии (анамнестической части и части физикального обследования) и шкалы неврологических расстройств NDS.

Динамика баллов Мичиганской шкалы-опросника неврологической симптоматики полинейропатии (анамнестической части и части физи­кального обследования) и шкалы неврологических расстройств NDS у больных обеих сравниваемых групп представлены в таблице 4.

Динамика баллов явно достоверно прослеживается в группе паци­ентов с применением нейромидина. Как видно из таблицы, в исследуе­мой группе пациентов отмечается четкая прямая корреляционная зави­симость между назначением нейромидина и улучшением неврологиче­ской симптоматики в сравнении с контрольной группой, что выявляется в динамике линейного коэффициента корреляции Пирсона. Исследова­ние динамики баллов на 4 месяце лечения нейромидином показывает высокую прямую корреляцию между назначением препарата и увели­чением баллов, что указывает на снижение симптомов полинейропатии на фоне приема препарата.

Переносимость нейромидина оценивалась по возможности возник­новению побочных реакций. В 1-й день лечения нейромидином побоч­ных реакций зафиксировано не было. Больные не отмечали каких-либо дополнительных ощущений. У 4 больных исследуемой группы (13,33%) к 5-11 дню лечения отмечено усиление или появление разной степени ощущения «жжения», «покалывания», «пощипывания» в ногах, но при осмотре никаких кожных изменений, ухудшений неврологического ста­туса не выявлено. Ощущения не создавали значительного ухудшения качества жизни, проходили в течение 3-5 дней и не потребовали изме­нение дозы нейромидина или же коррекции ПВТ. Мы расценили такие проявления как возможное временное усиление нейропатии, что свя­зано с улучшением аксональной проводимости, что было подтвержде­но дальнейшими динамическими исследованиями баллов Мичиганской шкалы-опросника неврологической симптоматики полинейропатии (анамнестической части и части физикального обследования) и шкалы неврологических расстройств NDS. На 2-й и 4-й месяц от начала при­менения нейромидина никаких побочных реакций препарата зафикси­ровано не было, в процессе ПВТ не выявлено влияния нейромидина на переносимость ее компонентов. Отмеченные изменения (нейтропения, тромбоцитопения, лихорадочные реакции и др.) были обусловлены обычными побочными действиями ПВТ.

ВЫВОДЫ

Применение нейромидина в коррекции диабетической полиней­ропатии стадий N1-N2а при сахарном диабете II типа у больных с хроническим ГС позволяет существенно уменьшить субъективные и объективные признаки полинейропатии, улучшить качество жиз­ни пациентов.

В процессе проведения ПВТ больным хроническим ГС назначение нейромидина не создавало проблем для беспрерывности цикла ПВТ, не требовало снижения дозы противовирусных препаратов, переносилось без значительных побочных реакций.

Назначение нейромидина для медикаментозной коррекции диа­бетической полинейропатии стадий N1-N2а при сахарном диабете II типа в период проведения ПВТ у больных хроническим ГС не вли­яет на ее качество и может быть рекомендовано для определенной категории больных.

 

ЛИТЕРАТУРА

 

1. «Гепатит С». Информационный бюллетень ВОЗ № 164. Июль 2012 г. http://www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs164/ru/index.html
2. Lauer, G.M., Walker, D.B. Hepatitis C Virus Infection // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. - Р. 41-52.
3. Лучшев, В.И., Санин, Б.И., Жаров, С.Н. Вирусный гепатит С - глобальная проблема нашего времени // Российский медицинский журнал. - 2004. - № 3. - С. 40-45.
4. Гураль, А.Л., Мариевский, В.Ф., Сергеева, Т.А., Шагинян, В.Р., Рубан, О.Н. Характеристика и тенденции развития эпидемического процесса гепатита С в Украине // Профілактична медицина (епідеміологія, мікробіологія, вірусологія, паразитологія, інфекційні хвороби). - 2011. - № 1 (13). - С. 9-18.
5. Myers, R., Ramji, A., Bilodeau, M., Wong, S., Feld, J. An update on the management of chronic hepatitis C: Consensus guidelines from the Canadian Association for the Study of the Liver // Can J Gastroenterol. - 2012. - Vol. 26, № 6. - P. 359-375.
6. «Диабет». Информационный бюллетень ВОЗ N°312. Сентябрь 2012 г. http://www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs312/ru/index.html
7. Mason, A.L., Lau, J.Y.N., Hoang, N., et al. Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection // Hepatology. - 1999. - Vol. 29. - P. 328-333.
8. Бабак, О.Я. Заболевания печени у пациентов с сахарным диабетом: современная тактика и стратегия терапии // Здоров'я України. - 2008. - № 6 (1). - C. 14-15.
9. Hui, J.M., Sud, A., Farell, G.C., et al. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C and fibrosis progression // Gastroenterology. - 2003. -Vol. 125. - P. 1695-1704.
10. Воробьева, А.А. Диабетическая нейропатия: некоторые вопросы распространенности, па­тогенеза и лечения. РМЖ // Неврология. Психиатрия. - 2009. - № 11. - С. 748-751.
11. Kahn, R. Report and recommendations of the san antonio conference on diabetic neuropathy // Annals of Neurology. - 1988. - Vol. 24. - P. 99-104.
12. Kempler, P. Neuropathies (Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy). Ed. by P. Kemple - Springer. - 2002. - P. 208.
13. Man-chun Wong, Chung, Joanne W. Y., Wong, Thomas K. S. Effects of treatments for symptoms of painful diabetic neuropathy: systematic review // BMJ. - 2007. - Vol. 335(7610). - P. 87.
14. Kojima, J., Onodera, K., Ozeki, M., Nakayama, K. Ipidacrine (NIK-247): A Review of Multiple Mechanisms as an Antidementia Agent // CNS Drug Reviews. - 1998. - Vol. 4, № 3. - P. 247-259.

 

Поступила в редакцию 1.03.2013 г. Контакты: e-mail: suinf@mail.ru