НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ
Л. В. Кузнецова

1 марта 2016 г. olfa

                                                                                                 ЖУРНАЛ СЕМЕЙНАЯ МЕДИЦИНА №1 (63), 2016  

 

        Л. В. Кузнецова

                                  Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев

 

В статье приведены данные исследования эффективности антигистаминных препаратов в диагностике и лечении пи­щевой аллергии при наличии минорных и мажорных аллергенспецифических компонентов. Существует алгоритм диагностики пищевой аллергии - это сбор анамнеза, вы­полнение кожных приктестов, определение специфичес­ких IgE, молекулярная диагностика аллергии (метод ImmunoCAP® Phadia). При помощи молекулярной диа­гностики осуществляется дифференциальная диагностика пищевой аллергии к главным компонентам аллергенов пи­щи и перекрестной аллергии между пыльцой растений и пи­щей, белками животных и пищей и т.д. Это имеет большое значение для возможного назначения специфической им­мунотерапии в случае перекрестной аллергии с пыльцой растений. При наличии большинства мажорных аллергенов показана аллерген-специфическая иммунотерапия. При наличии большинства минорных аллергенов противопока­зано проведение аллерген-специфической терапии и реко­мендована лишь определенная антигистаминная терапия. Для уменьшения воспалительного аллергического процес­са у больных с пищевой аллергией мы рекомендуем соот­ветствующее лечение как с диагностированными мажор­ными аллергенами (аллергенспецифическая иммунотера­пия в комплексе с Фенкаролом и Гистафеном), так и с ми­норными аллергенами (Фенкарол и Гистафен).

 

Ключевые слова: минорные, мажорные аллергены, аллерген­специфическая иммунотерапия, антигистаминная терапия, Фенкарол, Гистафен.

За последние два десятилетия частота аллергических па­тологий существенно возросла, особенно в экономически развитых странах с неблагополучной экологической ситуа­цией. По прогнозам некоторых ученых, XXI век станет ве­ком аллергических заболеваний. В настоящее время уже из­вестно более 20 000 аллергенов, а их количество продолжает неумолимо возрастать.

Непереносимость пищевых продуктов, которая проявля­ется в виде различных синдромов - от легких кожных и же­лудочно-кишечных до молниеносной смерти, давно известно. Частота пищевой аллергии среди населения имеет большую

амплитуду - от 4% до 30%, поэтому диагностика и лечение ее является не до конца решенной проблемой [1, 5, 6, 7, 9].

Цель исследования: изучение эффективности лечения пищевой аллергии при помощи комплексного воздействия Фенкарола и Гистафена и определение истинной пищевой аллергии, учитывая наличие мажорных и минорных аллер­ген-компонентов (специфических белков), которые прини­мают участие в перекрестных реакциях.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Согласно Консенсусу WAO существует алгоритм диагнос­тики пищевой аллергии - это сбор анамнеза, выполнение кож­ных приктестов, определение специфических IgE, молекуляр­ная диагностика аллергии (метод ImmunoCAP® Phadia).

Для адекватного лечения важно учитывать клинико-па­тогенетическую классификацию пищевой непереносимости:

1-й тип - непереносимость пищи, связанная с иммунны­ми механизмами, - истинная пищевая аллергия (в том числе перекрестная) - IgE-зависимый механизм развития гипер- ергической реакции организма на продукты питания или их компоненты и перекрестной аллергии между пыльцой расте­ний и пищей, белками животных и пищей и т.д.

2-й тип - псевдоаллергическая непереносимость пищи (клинические проявления аллергии без участия IgE), свя­занная с гистаминолиберирующими свойствами некоторых пищевых продуктов и пищевых добавок (химические пище­вые добавки - тартразин, бензоаты, ацетилсалициловая кис­лота, консерванты), нарушением слизистой оболочки ки­шечника, вследствие чего увеличивается доступность к туч­ным клеткам и их дегрануляции.

3-й тип - непереносимость пищи, возникшая как резуль­тат дефицита пищеварительных ферментов: врожденный де­фицит лактазы, что приводит к вздутию живота, поносу, ча­ще встречается у народов Азии и Африки; дефицит сахаро­зы; синдром целиакии.

4-й тип - психогенная непереносимость пищи - резкая слабость, чувство озноба, головокружение, рвота. При ис­ключении из рациона определенного продукта приводит к кратковременному улучшению, поэтому лечение рекоменду­ется у психиатра [2, 5, 8, 9].

Основные семейства белков

 Таблица 1

Семейство белков	Характеристика
PR-10-белки	Распадаются в пищеварительном тракте и при нагревании
Запасные белки (Storage Protein)	Устойчивые к нагреванию
LTP (Lipid Transfer Protein)	Содержатся в семенах и орехах. Устойчивые к нагреванию и перевариванию. Основной аллерген содержится в рыбе
Тропомиозины	Способствуют возникновению перекрестной реактивности между ракообразными, пылевыми клещами и тараканами
Полкальцины (белки, связывающие кальций)	Вызывают в большом количестве перекрестные реакции между разными видами пыльцы, на пищевые продукты влияния не оказывают
CCD (Cross-reactive Carbohydrate Determinants)	Вызывают в большом количестве перекрестные реакции. Представлены во всех растениях, видах пыльцы и ядах насекомых

Наличие основных мажорных аллергенов в пищевых продуктах

Таблица 2

Название пищевых продуктов	Компоненты аллергенов	Запасной белок
Земляной орех	rAra h 1	7S
	rAra h 2	2S
Яичный белок	nGal d 1 овомукоид (устойчив к нагреванию)
	rGly m 4 PR-10	Bet v 1 гомолог
Соевые бобы	nGly m 5	7S
	nGly m 6	11S
	rCyp c 1 карп, парвальбумин
Рыба и креветки	rGad c 1 треска, парвальбумин
	rPen a 1 креветка, парвальбумин
	nBos d 4 а-лактоальбумин
Коровье молоко	nBos d 5 Я-лактоглобулин
	nBos d 8 1тазеин
Пшеница	rTri a 19 омега-5-глиадин
Лесной орех	rCor a 8 LTP

Аллергены, вызывающие перекрестные реакци

Название аллергенов	Компоненты аллергена
Деревья и растения
Тимофеевка луговая	rPhl p 7 полкальцин; rPhl p 12 профилин
Береза бородавчатая	rBet v 1 PR-10 белок; rBet v 2 профилин; rBet v 4 полкальцин
Полынь	Art v3 LTP
Амброзия	Amb a1 пектатлиаза
Насекомые
Пчела	rApi m 1 фосфолипаза A2
Оса	rVes v 1 фосфолипаза A1; rVes v 5 антиген 5
Домашние животные
Кошка	nFel d 2 альбумин сыворотки кошки
Собака	nCan f 3 альбумин сыворотки собаки

При помощи молекулярной диагностики осуществляет­ся дифференциальная диагностика истинной пищевой ал­лергии к главным компонентам аллергенов пищи и перекре­стной аллергии между пыльцой растений и пищей, белками животных и пищей и т.д. Это важно для прогноза возможно­го назначения специфической иммунотерапии в случае пе­рекрестной аллергии с пыльцой растений.

Очень хорошо изучены антигенные особенности восьми пищевых продуктов, которые вызывают не только пищевую аллергию, но и различные заболевания кожи: молоко, яйца, орехи, рыба, морепродукты, соя, арахис, пшеница [1, 3, 4].

Огромное клиническое значение имеют различные се­мейства белков и их характеристика (табл. 1).

Важно отметить наличие основных главных (мажорных) аллергенов в определенных пищевых продуктах (табл. 2).

При наличии большинства мажорных аллергенов пока­зана аллерген-специфическая иммунотерапия при использо­вании антигистаминных препаратов [9].

Известны аллергены, которые могут вызывать перекре­стные реакции (табл. 3).

При наличии большинства минорных аллергенов противопо­казано проведение аллерген-специфической терапии и рекомен­довано только лишь определенная антигистаминная терапия.

При аллергическом ответе в течение первых шести ча­сов отмечается немедленная (ранняя фаза), которая сопровождается выбросом гистамина в периферическую кровь, затем патогенетически возникает поздняя - LPR-фаза. Кратковременный, ограниченный контакт с аллергеном ча­ще вызывает изолированный ответ ранней фазы. Продол­жительный, интенсивный контакт - ранняя, затем поздняя фазы или, редко, изолированная LPR-фаза, что сопровож­дается активной продукцией провоспалительных факторов: простагландинов, лейкотриенов, циркулирующих иммун­ных комплексов, IgE, эозинофильного катионного белка. Происходит активация не только рецепторов гистамина, но и серотонина [1, 2, 3, 4, 5, 9].

Фенкарол (хифенадина гидрохлорид) и Гистафен (сехинадина гидрохлорид) - хинуклидиновые производные, явля­ются единственной группой антигистаминных препаратов с доказанной способностью активизировать диаминооксидазу, которая расщепляет до 30% эндогенного гистамина. Умень­шение количества гистамина в тканях приводит к дополни­тельной противоаллергической активности препаратов.

Отмечено, что у больных с пищевой аллергией повыша­ется содержание серотонина в крови не только за счет усиле­ния высвобождения, но и снижения способности фермент­ных систем организма инактивировать серотонин. При этом серотонин может усиливать повреждающее действие гиста­мина, брадикинина, простагландинов, лейкотриенов и вызы­вать ощущение зуда.

Концентрация ЦИК у больных с ПА до и после лечения, М±т, ед.опт.пл.

Примечания: * - достоверность показателей ЦИК до лечения с контрольными показателями, Р<0,05; ** - достоверность показателей ЦИ

Таблица 4

Показатели ЦИК		Здоровые люди, п=20	Контроль (лечение Д), п=30	1-я группа (лечение Ф), n=20	2-я группа (лечение Ф+Г), n=20	3-я группа (лечение Г), n=20
Низкомолекулярные	До лечения	90±0,1	250±0,18*	240±0,14*	235±0,18*	230±0,18*
ЦИК	После лечения		180±0,12***	154±0,10***	95±0,12**, ***	180±0,12***
Среднемолекулярные	До лечения	90±0,5	290±0,18*	180±0,15*	285±0,18*	285±0,18*
ЦИК	После лечения		135±0,19***	112±0,9**	100±0,19**, ***	140±0,19***
Высокомолекулярные	До лечения	90±0,4	195±0,21*	170±0,12*	190±0,21*	191±0,21*
ЦИК	После лечения		180±0,01***	154±0,01***	90±0,01**, ***	160±0,01***

после лечения с контрольными показателями, Р<0,05; *** - достоверность показателей ЦИК до и после лечения, Р<0,05.

Показатели ФАМ у обследованных больных ПА до и после лечения, М±т

Таблица 5

Показатели ФАМ	Здоровые люди,	Контроль (лечение Д), п=30		1-я группа (лечение Ф), n=20		2-я группа (лечение Ф+Г), n=20		3-я группа (лечение Г), n=20
	п=20	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
ПФ, %	60,3 2,1	41,0±0,05*	51,0± 0,05**	о сл о -° сл со * І+	53,6± 0,04**	49,4± 0,03*	55,5± 0 01** ***	48,2± 0,01*	52,5± 0,01**
ФЧ, усл.ед.	9,2±0,5	4,08±2,2*	5,08± 2,2**	5,4±1,6*	6,6±1,8**	6,2±1,4*	8,6± 1 3** ***	6,2±1,4*	7,6± 1,3**
НСТ-тест, %	30,7±0,4	16,3±1,2*	19,3± 1,2**	18,2±0,6*	15,5±0,8**	19,5± 0,4*	29,8± 0 9** ***	20,5±0,4*	18,8± 0,9**

Примечания: * - достоверность показателей ФАМ до лечения с контрольными показателями, Р<0,05; ** - достоверность показателей ФАМ после лечения с контрольными показателями, Р<0,05; *** - достоверность показателей ФАМ до и после лечения.

Общепринятые принципы лечения аллергических заболе­ваний: элиминация аллергена и гипоаллергенная диета; симп­томатическая терапия - использование блокаторов Н₄-рецепторов с доказанным противовоспалительным действием; для неотложной помощи - адреностимуляторы; при тяжелом те­чении - глюкокортикостероиды (ГКС); профилактика обос­трений (дезинтоксикационная терапия); лечение сопутству­ющих заболеваний (симптоматическая терапия); аллерген­специфическая иммунотерапия (АСИТ) [1, 2, 9].

Были обследованы 110 пациентов, из них: 30 пациентов лечились с применением антигистаминного препарата дезлоратадин (Д) - контроль; 20 пациентов (1-я группа) лечи­лись при помощи Фенкарола (Ф); 20 пациентов (2-я группа) - комплексное лечение Фенкаролом и Гистафеном (Ф+Г) и 20 пациентов (3-я группа) - лечились только Гистафеном (Г). Среди пациентов было 65 женщин и 45 мужчин в возрас­те от 16 до 55 лет. В исследовании приняли участие здоровые люди в количестве 20 человек.

Проводилось лечение: Фенкарол 25 мг 1 раз в сутки + Ги- стафен 50 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения - 20 дней.

Уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови определяли спектрофотометри­ческим методом с помощью иммуноферментного анализа­тора 2100 С (ImmunoCaP^® Рhadia, Швеция, 2011 г.) с ис­пользованием боратного буфера (Швеция) и полиэтилен­гликоля (ПЭГ М-6000). Раствор ПЭГ осаждает в сыворот­ке крови агрегированные иммунные комплексы и иммун­ные глобулины. Изменение плотности раствора регистри­ровали на иммуноферментном анализаторе при длине волны 450±0,5 нм. Использовали 3%, 4,5%, 6% раствор ПЭГ. Результаты исследования выражали в единицах оптичес­кой плотности (ед.опт.пл.) х 1000, нормой являлось 40-90 ед.опт.пл. Фагоцитарную активность моноцитов (ФАМ) изучали оригинальным чашечным способом, при этом вычисляли фагоцитарные показатели: фагоцитарное число (ФЧ), фагоцитарный индекс (ФИ) и индекс переварива­ния (ИП). Результаты исследования ФЧ выражали в %, ФИ и ИП - в условных единицах (усл.ед.).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нами было проведено исследование количества ЦИК и ФАМ до и после лечения пациентов с пищевой аллергией (ПА).

Одним из индикаторов состояния иммунного статуса ор­ганизма и развития аутоиммунных процессов является уро­вень ЦИК. Даже незначительное повышение их уровня при­водит к образованию накоплений последних в тканях, повы­шенной агрегации и адгезии тромбоцитов, что, в свою очередь, влечет нарушение микроциркуляции крови и облитерацию сосудов гемомикроциркуляторного русла, повреждение и не­кроз тканей. В развитии иммунокомплексного процесса важ­ное значение имеют размеры иммунных комплексов, посколь­ку наиболее патогенными являются иммунные комплексы среднего и малого размера, которые способны активировать систему комплемента, что обуславливает развитие воспали­тельного процесса. Собственно, эти иммунные комплексы взаимодействуют с рядом регуляторных систем организма, вызывая реакцию повреждения по типу феномена Артюса.

В связи с этим был проведен анализ уровня показателей ЦИК и ФАМ у пациентов с ПА (табл. 4).

Оказалось, что до начала базисного лечения у обследо­ванных больных отмечалось достоверное повышение коли­чества среднемолекулярных иммунных комплексов, количе­ство которых возросло в 3,8 раза по отношению к ответ­ственному показателю контроля (Р<0,05). Количество низ­комолекулярных ЦИК возросло в 2,7 раза в сравнении с кон­трольными показателями, в то время как абсолютное коли­чество высокомолекулярных ЦИК практически не меня­лось. Суммарное количество средне- и низкомолекулярной фракции ЦИК составляло к началу лечения в контрольной группе 85%, а количество высокомолекулярных ЦИК было практически неизменно.

После завершения традиционного лечения только во 2-й группе больных, которым была применена антигистаминная и антисеротонинная комбинированная терапия (Ф + Г), от­мечена четко выраженная тенденция к нормализации имму­нологических показателей - снижение уровня ЦИК и уменьшение содержания в их составе наиболее патогенных низко- и среднемолекулярной фракций ЦИК: с 250±0,18 до 180±0,12 ед.опт.пл. и с 290±0,18 до 135±0,19 ед.опт.пл. соот­ветственно. Но необходимо акцентировать внимание на том, что эти показатели имеют лишь тенденцию к снижению, ко­торые еще далеки от нормы (90±0,1 ед.опт.пл.), поэтому не­обходимо продолжать сроки лечения у данной категории больных, и внедрять дополнительные иммунореабилитаци­онные методы на фоне базисной терапии, отслеживать груп­пы риска с дальнейшим индивидуальным лечением.

При изучении показателей ФАМ (табл. 5) было доказа­но, что к началу лечения в основной группе больных были единичные типичные сдвиги: снижение ФЧ в 2,2 раза, ФИ - в 1,9 раза, ИП - в 2,6 раза.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что до лечения существует существенное угнетение фа­гоцитарной реакции у обследованных больных. После окон­чания лечения в контрольной группе больных отмечалось повышение показателей ФАМ к низким показателям физио­логической нормы. Поэтому на момент окончания традици­онного лечения сохранялась достоверная разница показате­лей, которые изучали, - особенно это касается фазы перева­ривания ФАМ. При использовании иммуномодуляторов Ф + Г на фоне традиционной терапии у больных ПА просле­живалась нормализация показателей фагоцитоза.

Таким образом, мы имеем возможность акцентировать внимание на том, что у больных ПА прослеживается измене­ние иммунитета за счет значительных проявлений аллергиче­ского процесса и показателей фагоцитарной системы. Отмеча­ется наиболее выраженное увеличение низкомолекулярных и среднемолекулярных ЦИК, тогда как показатели высокомоле­кулярных ЦИК практически не изменяются в сравнении с контролем. После проведенного традиционного лечения у больных 1-й и 3-й групп показатели низкомолекулярных и высокомолекулярных ЦИК оставались достоверно высокими.Известно, что иммунные комплексы среднемолекулярной массы с огромными трудностями элиминируют из организма
человека, особенно при снижении фагоцитарной активности макрофагально моноцитарной фагоцитирующей системы.
Иммунные комплексы среднемолекулярной массы могут активировать систему комплемента по альтернативному пути,
что поддерживает воспалительный процесс [1, 3, 5, 6, 7, 8, 9].
Таким образом, для уменьшения воспалительного аллергического процесса у больных с истинной ПА мы рекомендуем соответствующее лечение как с диагностированными мажорными аллергенами (аллерген1специфическая иммунотерапия в комплексе с Фенкаролом и Гистафеном) и минорными аллергенами (Фенкарол и Гистафен). Рациональная и соответствующая антигистаминная терапия при помощи Фенкарола и Гистафена способствует выведению низкомолекулярных и среднемолекулярных ЦИК из организма человека и восстановлению показателей фагоцитоза.

ВЫВОДЫ

1. Комплекс совместного применения Фенкарола и Гистафена при лечении пациентов с пищевой аллергией действует как в ранней, так и в поздней фазе аллергического процесса.
2. Комплексное лечение Фенкаролом и Гистафеном об­ладает тройным механизмом действия: антигистаминным (блокада Н4-гистаминовых рецепторов); антисеротонино - вым (блокада Т1-серотониновых рецепторов) и противовос­палительным (снижение уровня среднемолекулярных и низ­комолекулярных циркулирующих иммунных комплексов и восстановление фагоцитарной активности).
3. Совместное применение Фенкарола и Гистафена явля­ется основным лечением пациентов с пищевой аллергией, у которых имелись в большом количестве минорные аллерге­ны, и аллерген-специфическая иммунотерапия им противо­показана, так как она может вызвать дополнительную аллер- гизацию организма.
4. Комплексное применение Фенкарола с Гистафеном засвидетельствовало неоспоримую эффективность в лече­нии пищевой аллергии у пациентов, имеющих склонность к хронизации процесса, так как именно эти антигистаминные препараты активно действуют на хроническую фазу аллер­гического воспаления, и их можно длительно применять без побочных эффектов.                                                                                                                                                         

   Нові підходи до діагностики та лікування харчової алергії Л.В. Кузнецова

   У статті наведені дані дослідження ефективності антигістамінних пре­паратів у діагностиці та лікуванні харчової алергії за наявності мінорних та мажорних алергенспецифічних компонентів. Існує алгоритм діагно­стики харчової алергії - це збір анамнезу, виконання шкірних прик- тестів, визначення специфічних IgE, молекулярна діагностика алергії (метод ImmunoCAP® Phadia). За допомогою молекулярної діагностики здійснюється диференціальна діагностика харчової алергії до головних компонентів алергенів їди та перехресної алергії між пилком рослин та їжею, білками тварин та їжею тощо. Це має велике значення для можли­вого призначення специфічної імунотерапії у випадку перехресної алергії з пилком рослин. При наявності більшості мажорних алергенів показана алерген-специфічна імунотерапія при використанні антигістамінних препаратів. При наявності більшості мінорних алергенів протипоказано проведення алерген-специфічної імунотерапії та реко­мендована лише конкретна антигістамінна терапія. Для зменшення за­пального алергійного процесу у хворих із ХА ми рекомендуємо відповідне лікування як з діагностованими мажорними алергенами (алерген-специфічна імунотерапія в комплексі із Фенкаролом та Гістафеном), так і з мінорними алергенами (Фенкарол та Гістафен). Ключові слова: мінорні, мажорні алергени, алерген-специфічна імунотерапія, антигістамінна терапія, Фенкарол, Гістафен.

   The new going is near diagnostics and treatment of food allergy L.V. Kuznetsova

In the articles resulted these researches of efficiency of antihistaminic preparations are in diagnostics and treatment of food allergy at pres­ence of minor and major allergen specific components. There is an algo­rithm of diagnostics of food allergy is taking the history, implementa­tion of skin prik-tests, determination of specific IgE, molecular diag­nostics of allergy (method of ImmunoCAP® Phadia). By means of molecular diagnostics differential diagnostics of food allergy comes true to the main components of allergens of meal and cross allergy between pollen of plants and meal, by the squirrel of animals and meal and тЛ. This is important for the possible setting of specific immunotherapy in case of cross allergy with pollen of plants. At presence of most major allergens allergen specific immunotherapy is shown at the use of anti- histaminic preparations. At presence of most minor allergens contraindicated realization of allergen specific immunotherapy and it is rec­ommended antihistaminic therapy is only certain only. For reduction of used for setting fire allergic process for patients from FA we recommend corresponding treatment as with the diagnosed major allergens (aller­gen specific immunotherapy is in a complex with Phencarol and Gistafen) and minor allergens (Phencarol and Gistafen).

Key word: minor, major allergen, allergen specific immunotherapy, anti- histaminic therapy, Phencarol, Gistafen.