Корж А. Н.
Кафедра общей практики - семейной медицины Харьковской медицинской академии
последипломного образования
В последнее время особое внимание клиницисты уделяют метаболической терапии больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Нами изучено влияние комплексной терапии с включением Вазоната® на динамику показателей ремоделирования левого желудочка и функционального класса (ФК) ХСН по классификации NYHA. Показано, что включение модулятора метаболизма Вазоната® в традиционную терапию ХСН способствует клиническому улучшению и достоверному снижению ФК. Вазонат® приводил к значительному улучшению сократительной функции миокарда и повышению толерантности к физической нагрузке. Более того, показана высокая эффективность коррекции Вазонатом® синдрома окислительного стресса, проявляющаяся снижением интенсивности свободнорадикальных процессов и активизацией антиоксидантной защиты организма.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, энергетический метаболизм, модулятор метаболизма Вазонат®.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из наиболее распространённых и прогностически неблагоприятных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы. Несмотря на существенный прогресс в лечении ХСН, частота развития осложнений и смертность от неё остаются высокими как в экономически развитых, так и развивающихся странах.
В последнее время повысился интерес клиницистов к метаболической терапии больных с ХСН, в связи с чем продолжается активный поиск лекарственных средств, оказывающих влияние не только на нейрогуморальные системы организма, но и на клеточный метаболизм [6, 8].
Для ХСН характерно снижение энергетического уровня миокардиальных клеток и уменьшение образования энергии в миокарде. Активизация как центрального, так и периферического отдела симпатической части вегетативной нервной системы, обусловленная действием катехоламинов и компонентов ренин-ангиотензиновой системы, как напрямую, так и опосредованно, приводит к увеличению концентрации свободных жирных кислот в крови, сопровождающемуся развитием системной и локальной резистентности к инсулину. Предполагают, что повышение активности симпатической нервной системы при ХСН приводит к развитию «метаболического порочного круга» [1, 4], при котором возникают нарушения метаболизма, а резистентность к инсулину может стать причиной утяжеления сердечной декомпенсации.
Основной причиной развития ХСН является ишемическая болезнь сердца (ИБС), в частности инфаркт миокарда (ИМ) в остром периоде. Ведущую роль в развитии ХСН после перенесённого ИМ играют структурно-функциональные изменения миокарда, приводящие к ремоделированию левого желудочка (ЛЖ) с нарушением его сократительной функции [2, 3].
В последние годы активно изучают морфофункциональное состояние ишемизированного миокарда и формы его обратимой дисфункции [4]. Особый интерес представляют кардиомиоциты, которые активно не сокращаются, но сохраняют минимальное потребление кислорода и основные компоненты клеточного метаболизма.
Такой миокард характеризуют терминами «оглушённый» (stunned myocardium) и «спящий» (hibernation myocardium). Определённые перспективы относительно лечения ХСН могут быть связаны с полным восстановлением функций «оглушённого» или «спящего» миокарда не с помощью хирургической реваскуляризации или баллонной коронарной ангиопластики, а влиянием на важнейшие энергетические и метаболические процессы в кардиомиоцитах [6].
В формировании атеросклероза и прогрессировании многих хронических заболеваний, в том числе и сердечной недостаточности, играет роль также дисбаланс в системе оксиданты/антиоксиданты с интенсификацией свободнорадикальных процессов, истощением антиоксидантной защиты [1, 2, 4, 6, 8]. Для профилактики и лечения указанных метаболических нарушений особое значение имеют щадящие способы коррекции, основанные на использовании естественных метаболитов с антиоксидантными свойствами.
Метаболические препараты защищают кардиомиоциты от ишемии, её последствий, а также от ре- перфузионных повреждений. Острая ишемия миокарда часто вызывает столь значительные метаболические изменения, что даже восстановление кровотока во многих случаях не позволяет сохранить функциональную активность сердца [5, 7].
Одним из препаратов метаболического действия является Вазонат®, активное вещество которого мельдония дигидрат является структурным аналогом гамма-бутиробетаина - предшественника карнитина, в составе которого один из атомов водорода замещён атомом азота.
Мельдония дигидрат ингибирует гамма-бутиробетаингидроксилазу, снижает синтез карнитина и транспорт длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток, препятствует накоплению в клетках активированных форм неокисленных жирных кислот - производных ацилкарнитина и ацилкоэнзима А. В условиях ишемии восстанавливает равновесие процессов доставки кислорода и его потребления в клетках, предупреждает нарушение транспорта АТФ; одновременно с этим активизирует альтернативный механизм энергоснабжения - гликолиз, протекающий без дополнительного потребления кислорода. В результате снижения концентрации карнитина усиленно синтезируется гамма-бутиробетаин, обладающий вазодилатирующими свойствами. Механизм действия определяет многообразие его фармакологических эффектов: повышение работоспособности, уменьшение симптомов психического и физического перенапряжения, активация тканевого и гуморального иммунитета, кардиопротекторное действие.
Цель исследования - изучение влияния комплексной терапии с включением Вазоната® на динамику показателей ремоделирования ЛЖ и ФК ХСН по классификации NYHA.
Материалы и методы. Обследовано 60 больных с ХСН, обусловленной ИБС; 34 мужчины и 26 женщин. Средний возраст больных составил 57,2 ± 0,9 года. В исследование вошли больные с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ менее 40 %, у которых выявлены клинические признаки застойной сердечной недостаточности.
Больные рандомизированы на две группы в зависимости от назначения Вазоната®. В I группу вошло 30 больных, которым в базисную терапию включён Вазонат® (Vazonat® фармацевтической компании АО «Олайнфарм», Латвия) в дозе 500 мг (2 капсулы) в сутки. Каждый больной продолжал получать стандартную терапию: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), (% AS). Для оценки нарушений диастолической функции ЛЖ по полученным допплерэхокардиограммам трансмитрального потока определяли максимальную скорость потока в период раннего наполнения ЛЖ (V), максимальную скорость потока в период сокращения левого предсердия (V) и соотношение максимальных скоростей потока в период раннего и предсердного наполнения ЛЖ (V /V).
Для оценки качества жизни больного с ХСН каждому обследуемому был выдан Миннесотский опросник. Ответы на 21 предложенный вопрос больные давали самостоятельно. В итоге может быть набрана сумма баллов от 0 (абсолютно хорошее качество жизни) до 105 (очень плохое, низкое качество жизни).
В дополнение к общей программе исследований было проведено исследование антиоксидантного статуса больных. Определяли уровень малонового диальдегида (МДА), являющегося конечным продуктом перекисного окисления липидов (ПОЛ). В эритроцитах определяли содержание глутатиона (GSH), глутатионзависимых ферментов: глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы (GSH-P, GSH-R), а также каталазы и супероксиддисмутазы (СОД).
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ «Statistica 5», предусматривающих возможность как параметрического, так и непараметрического анализа. Для оценки динамики показателей на фоне лечения использовали парный непараметрический метод анализа по Вилкоксону. Достоверными считали различия при Р<0,05. Результаты в тексте приведены в виде M±m.
Таблица 1.
Результаты 6-минутного теста с ходьбой и качество жизни больных обеих групп
Р-адреноблокаторы, антагонисты альдостерона. Условием для включения больного в исследование было стабильное, без нарастания симптомов сердечной недостаточности состояние, получающего терапию, которая не менялась не менее чем за 1 мес до начала исследования.
Во II группу вошло 30 больных, получавших базисную терапию ХСН. Дозу ингибитора АПФ не изменяли на протяжении всего периода наблюдения, и она была одинаковой в обеих группах. Длительность лечения составила 3 мес. Исходно группы были сопоставимы по полу, возрасту, гемодинамическим показателям и тяжести заболевания.
Структурно-функциональное состояние ЛЖ изучали методом эхокардиографии по стандартной методике. Эхокардиографическое исследование проводили до назначения препарата и через 3 мес после начала лечения. Оценивали конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический (КДО) объёмы ЛЖ, которые вычисляли автоматически. Вычисление проводили минимум по трём сердечным циклам с последующим автоматическим расчётом ударного объёма ЛЖ (УО ЛЖ), фракции выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ), степени укорочения переднезаднего размера ЛЖ в систолу
Результаты и их обсуждение. При анализе динамики симптомов сердечной недостаточности на фоне проводимой терапии выявлено, что у больных обеих групп наблюдалось достоверное снижение ФК. Так, у больных I группы ФК уменьшился с 2,51 ± 0,08 до 1,52 ± 0,11 (Р < 0,001), у больных II группы - с 2,55 ± 0,08 до 1,65 ± 0,09 (Р < 0,001). Однако у больных I группы снижение ФК было более выраженным, чем во II (39,4 и 35,3 % соответственно).
Результаты теста 6-минутной ходьбы, свидетельствующего о переносимости физической нагрузки и определяющего степень выраженности сердечной недостаточности, а также результаты оценки качества жизни больных приведены в табл. 1.
Лечение Вазонатом® повышало толерантность к физической нагрузке (увеличивалась дистанция 6-минутной ходьбы), улучшало качество жизни (уменьшалось количество баллов по Миннесотскому опроснику). Вместе с тем качество жизни в группе плацебо достоверно не изменилось.
До лечения в обеих группах за 6 мин больные проходили в среднем меньше 300 м, после лечения Вазонатом® за это же время больные прошли на 154 м больше (на 89 м в группе плацебо).
Таблица 2.
Изменение основных геодинамических параметров у обеих групп
Показатели центральной гемодинамики и их изменение под влиянием проводимой терапии приведены в табл. 2. Первоначально у больных обеих групп наблюдалось снижение систолической и диастолической функции ЛЖ, что подтверждалось сниженной ФВ ЛЖ (менее 40%), расширением полости ЛЖ и соответствующими значениями показателя структуры диастолического наполнения ЛЖ - Vе/Va. При анализе полученных данных установлено, что у больных обеих групп терапия привела к положительным однонаправленным изменениям как систолической, так и диастолической функций ЛЖ. Отмечено уменьшение средних значений КДО и КСО, что, в свою очередь, привело к достоверному улучшению систолической функции ЛЖ, подтверждённому достоверным увеличением сердечного выброса. Последнее проявилось достоверным приростом средних значений УО ЛЖ в обеих группах больных и достоверным улучшением сократительной функции ЛЖ в виде достоверного прироста средних значений ФВ ЛЖ и % ΔS. Кроме того, под влиянием проведённой терапии изменилась и диастолическая функция ЛЖ. Величина Vе/Va уменьшилась в обеих группах в равной степени как за счёт уменьшения Vе так и увеличения Va. Уменьшение величины Vе/Va в обеих группах можно рассматривать как положительный гемодинамический сдвиг. Увеличение диастолического резерва ЛЖ (ΔVе/Vа произошло как благодаря улучшению сократимости левого предсердия (увеличение показателя Vа), что привело к увеличению его вклада в диастолическое наполнение ЛЖ, так и благодаря улучшению активной и пассивной релаксации стенок ЛЖ. Уменьшение показателя Vе в результате лечения обусловлено в первую очередь снижением левопредсердно-левожелудочкового градиента давления из-за постепенного уменьшения выраженности постинфарктной левожелудочковой недостаточности и снижения давления наполнения ЛЖ.
Обращает на себя внимание то, что у больных I группы изменения показателей центральной гемодинамики через 3 мес терапии были более выраженными, чем во II группе. Таким образом, включение Вазоната® в традиционную терапию привело к более выраженному улучшению показателей центральной гемодинамики.
Нами проведён корреляционный анализ эффективности лечения в зависимости от приёма Вазоната® по показателям ремоделирования ЛЖ. Выявлены достоверные, но слабые корреляции. Положительная слабая корреляция с ФВ ЛЖ (г = 0,26), % ΔS (г = 0,21) и отрицательная слабая корреляция с КСР ЛЖ (г = - 0,25) и КСО ЛЖ (г = - 0,21) в связи с приёмом Вазоната®, т е. на фоне терапии с включением Вазоната® наблюдалось достоверное улучшение систолической функции сердца, связанное с уменьшением систолических размеров полости ЛЖ и приростом основных инотропных индексов ЛЖ.
Таким образом, в результате трёхмесячного лечения в обеих группах больных отмечалась отчётливая положительная динамика как показателей ремоделирования ЛЖ, так и функционального состояния больных с ХСН.
Из результатов, полученных ранее, и настоящего исследования следует, что Вазонат® улучшает сократительную функцию миокарда. Поскольку прямого влияния на гемодинамику и контрактильную функцию сердца Вазонат® не оказывает, можно предположить, что его эффективность связана с изменением морфофункционального состояния ишемизированных кардиомиоцитов. Известно, что при ИБС часто определяется преходящая дисфункция миокарда, выражающаяся в нарушении сократительной функции сердца. Одной из её форм является гибернирующий миокард, который возникает в условиях его хронической ишемии. Жизнеспособность этих участков сердца установлена при проведении добутаминовой стресс-эхокардиографической пробы. Одним из методов воздействия на этот «резервный» миокард, помимо хирургической реваскуляризации, является использование препаратов метаболического действия, в частности Вазоната®. С одной стороны, Вазонат®, блокируя окисление свободных жирных кислот, оказывает протекторное действие на кардиомиоциты, уменьшая повреждение клеточной мембраны, а также образование свободных радикалов и внутриклеточный ацидоз, с другой, активизируя аэробный гликолиз, способствует поддержанию скорости синтеза АТФ на уровне, обеспечивающем нормальное сокращение миофибрилл, тем самым оптимизируя процесс использования клетками кислорода [5, 6].
В результате описанного метаболического воздействия на ишемизированный миокард наблюдается улучшение сократительной функции сердца. Подтверждением этого предположения является тот факт, что более выраженное увеличение ФВ ЛЖ у больных, принимавших Вазонат®, произошло при незначительном уменьшении размеров полости ЛЖ и увеличении % ΔS.
Таким образом, включение Вазоната® в традиционную терапию больных с ХСН и ИБС приводит к достоверному улучшению у них сократительной функции миокарда и достоверному снижению ФК ХСН.
Известно, что большую роль в нарушении метаболизма миокарда играет не только внутрисердечная гемодинамика, но и активизация ПОЛ, истощение, а затем и угнетение антиоксидантной защиты (АОЗ) и, как следствие, - нарушение баланса в системе оксиданты/антиоксиданты с развитием окислительного стресса.
Было изучено влияние Вазоната® на ПОЛ и состояние антиоксидантного статуса. Результаты приведены в табл. 3.
Таблица 3.
Влияние лечения на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в обеих группах.
В I группе наблюдалось достоверное снижение уровня МДА, что свидетельствует о снижении интенсивности свободнорадикальных процессов. Повышение содержания глутатиона и активности глутатионзависимых ферментов, СОД и каталазы указывает на нормализующее влияние Вазоната® на баланс системы оксиданты/антиоксиданты, активизацию АОЗ.
У больных II группы показатели ПОЛ и АОЗ изменялись несущественно.
Проведённое исследование подтвердило полную безопасность Вазоната®, не отмечено ни одного выраженного побочного действия. Гематологические и биохимические показатели крови после применения Вазоната® не ухудшились. При анализе данных биохимического исследования крови до и после лечения Вазонатом® наблюдалась статистически достоверная тенденция к улучшению показателей (уменьшение уровня холестерина, триглицеридов). Следует отметить также нейтральное влияние на показатели выделительной функции почек и состояние печени, что также подтверждает безопасность Вазоната®.
Выводы:
- Включение модулятора метаболизма Вазоната® в традиционную терапию при ХСН способствует клиническому улучшению и достоверному снижению ФК у больных с ХСН.
- Вазонат® приводит к достоверному улучшению сократительной функции миокарда и повышает толерантность к физической нагрузке при ХСН.
- Показана высокая эффективность коррекции Вазонатом® синдрома окислительного стресса у больных с ХСН, проявляющаяся снижением интенсивности свободнорадикальных процессов и активизацией антиоксидантной защиты организма.
- Вазонат® улучшает качество жизни больных с сердечной недостаточностью, хорошо переносится и не вызывает выраженных побочных эффектов.
Список литературы
- Васюк Ю. А., Хаджеганова А. Б., Ющук Е. Н. и др. Гибернирующий миокард и процессы постинфарктного ремоделирования левого желудочка // Сердечная недостаточность. - 2001. - T. 2, № 4. - С. 180-186.
- Маколкин В. И., Бузиашвили Ю. И., Осадчий К. К., Асымбекова Э. У. Сравнение эффективности реваскуляризации и медикаментозной терапии с применением триметазидина в восстановлении функции «спящего» миокарда // Кардиология. - 2001. - т. 41, № 5. - С. 18-26.
- Мартынов А. И., Васюк Ю. А., Ющук Е. Н. и др. Возможности цитопротектора триметазидина в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности // Клин. фармакология и терапия. - 2001. - т. 10, № 4. - С. 37-39.
- Di Napoli P., Taccardi A. A., Barsotti A. Long term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy // Heart. - 2005. - Vol. 91, N 2. - P 161-165.
- El-Kady T., El-Sabban K., Gabaly M. et al. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and the contractile response of chronically dysfunctional myocardium in ischemic cardiomyopathy: a 24-month study // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2005. - Vol. 5, N 4. - P 271-278.
- Ingwall J. S., Weiss R. G. Is the failing heart energy starved? On using chemical energy to support cardiac function // Circ Res. - 2004. - Vol. 95, N 2. - P. 135-145.
- Iqbal S., Baziany A., Hussain M. et al. Trimetazidine as a potential neuroprotectant in transient global ischemia in gerbils: a behavioral and histological study // Brain Res. - 2002. - Vol. 928, N 1-2. - P 1-7.
- Stanley W. C., Chandler M. P Energy metabolism in the normal and failing heart: potential for therapeutic interventions // Heart Fail Rev. - 2002. - Vol. 7, N 2. - P 115-130.
