ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИГИСТАМИННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ЛЕЧЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ АЛЛЕРГИИ
О. О. Сорокопуд, О. М. Радченко

15 февраля 2016 г. olfa

      ЖУРНАЛ ЛІКИ УКРАЇНИ № 1-2 (197-198) 2016

 

 

О. О. СОРОКОПУД, к. мед. н., доцент; О. М. РАДЧЕНКО, д. мед. н., професор

/Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького/

Резюме

Проведено дослідження ефективності використання фенкаролу та левоцетиризину гідрохлориду у хворих з медикаментозною алергією. Вивчено клінічні прояви, адаптаційній реакції, показники імуногло- булінів крові у 60 хворих. Показано, що фенкарол є ефективним медикаментом для лікування медика­ментозної алергії.

Ключові слова: медикаментозна алергія, фенкарол, левоцетиризин, адаптаційні реакції, імуноглобуліни

Актуальність проблеми медикаментозної алергії в сучасній медицині визначають непрогнозованість її виникнення та пере­бігу, а також широке та неконтрольоване застосування препа­ратів. В інструкції до кожного медикаменту в Україні у розділі можливих побічних реакцій поряд із прогнозованими ефектами, зумовленими фармакодинамікою лікарського засобу, переви­щенням дозування, невірним застосуванням та можливими реакціями у певних груп пацієнтів завжди є інформація про ймо­вірність алергічної реакції. Частота виникнення алергічних реак­цій за деякими даними сягає 25% серед усіх побічних реакцій на ліки [9]. Однак, незважаючи на численні спроби дослідити та пояснити механізми розвитку медикаментозної алергії [8], осо­бливості її клінічного перебігу [6, 10] та різні методи діагностики [1], якими дослідники намагаються довести чи спростувати виникнення реакції на той чи інший медикамент, проблема оптимізації лікування медикаментозної алергії залишається і надалі актуальною.

Основу лікування алергічних процесів, у тому числі медика­ментозного походження, становлять антигістамінні засоби. Хоча на даний час існує достатня кількість антигістамінних препаратів, особливе місце серед них займають похідні хінуклідинів [2], фак­тично самостійний клас антигістамінних препаратів, представни­ком яких є хіфенадин (торгова назва фенкарол, «Олайнфарм», Латвія). За літературними даними Фенкарол забезпечує терапев­тичну ефективність навіть у випадках алергії, резистентних до лікування іншими антигістамінними препаратами. Така ефектив­ність препарату зумовлена унікальним комбінованим антигістамінним механізмом дії хінуклідинів - блокада гістамінових рецеп­торів Н1, серотонінових рецепторів 5НТ1 та активація розщеплен­ня внутрішньоклітинного гістаміну [2].

Метою дослідження було порівняти ефективність застосу­вання двох антигістамінних препаратів - фенкаролу та левоцетиризинудигідрохлориду - у лікуванні проявів медикаментоз­ної алергії.

Матеріали та методи дослідження

Проаналізовано ефективність застосування фенкаролу (група А) та левоцетиризину гідро хлориду (група В) у 60 хворих на медикаментозну алергію (МА) віком 47,3±2,3 року, 14 чоловіків та 46 жінок. Діагноз МА встановлювали на основі даних анамне­зу (поява клінічних проявів після прийому медикаментів), фізикаль- ного обстеження, підтверджували реакцією специфічної пре­ципітації за Уап'єу частини пацієнтів, усім хворим були проведені скарифікаційні тести з підозрюваним препаратом через 2 тижні після завершення лікування та зникнення клінічних симптомів. Рівень триптази як маркер анафілаксії не визначали, оскільки пацієнти були госпіталізовані на 2-5-й день від моменту виникнен­ня реакції. Усім хворим було визначено рівні імуноглобулінів (Ig) Е, М, G та А методом імуноферментного аналізу реагентами «Вектор Бест» на аналізаторі STAT FAX 303 plus (Awareness TechologyInc, США) на момент госпіталізації, а також визначено стан процесів адаптації за типом адаптаційної реакції (АР) та індексом адап­тації (співвідношення між рівнями лімфоцитів та сегментоядерних нейтрофілів): стрес - до 0,3; орієнтування - 0,31-0,50; спокійна активація - 0,51-0,70; підвищена активація - 0,71-0,90; переакти- вація - 0,91 і вище, неповноцінна адаптація - лейкопенія <4,010⁹/л [3, 7]. Адаптаційні реакції поділяли за їх характером на дві групи: дистрес та еустрес. До сприятливих реакцій еустресу відносили спокійну та підвищену активацію, до несприятливих дистрес-реакцій - стрес, переактивацію та неповноцінну адаптацію. Також було вираховано індекс алергізації як співвід­ношення суми еозинофілів та лімфоцитів крові до суми нейтрофі­лів та моноцитів.

Лікування у групі А включало призначення фенкаролу у дозі 25 мг тричі на добу при нетяжкому перебігу МА або 50 мг тричі на добу при тяжкому перебігу в перші дні, а після зменшення клінічних проявів - 25 мг тричі на добу. В групі В пацієнти отримували 5 мг левоцетиризину гідрохлориду 1 раз на добу.

Статистичну обробку проводили після створення бази даних в редакторі Microsoft Excel, користуючись методами варіаційної статистики за допомогою пакета «Statisticafor Windows 6.0» (Statsoft, USA). Кожну вибірку перевіряли на нормальність розпо­ділу за Гаусом. Для визначення істотності середніх величин при нормальному розподілі застосовували коефіцієнт Стьюдента (t-критерій).

Результати та їх обговорення

Встановлено, що найчастішими причинами виникнення медикаментозної алергії були нестероїдні протизапальні пре­парати - у 35±6,2% випадків, антибактеріальні препарати, най­частіше пеніцилінового ряду, - 31,7±6,1%, антигіпертензивніза- соби - 6,7±3,2%, а також протигрибкові, протиепілептичні та вітамінні препарати. У 71,7±5,9% обстежених хворих були про­яви алергії в анамнезі, а у 51,7±6,5% - прояви побічних реакцій на медикаменти. Основна частка хворих (83,3±11,7%) була госпіталізованана 2-5-ту добу від моменту появи клінічних про­явів. Найчастішими проявами медикаментозної алергії були різноманітні шкірні висипання у 96,7±2,3% хворих (переважно еритематозні, уртикарні та папульозні) та/або набряк Квінке - 61,7±6,3%. Рідше спостерігалися системні прояви у вигля­ді артралгій (5±2,8%), гарячки (8,3±2,8%), бронхоспазму (6,7±3,2%). Серед обстежених хворих переважали жінки. Порівнювані групи за віком і статтю були практично однаковими, за частотою виникнення алергічних проявів в анамнезі дещо переважала група А (табл. 1).

Таблиця 1. Характеристика обстежених хворих на медикаментозну алергію

Показник	Група А (n=30)	Група В (n=30)
Вік, роки	45,4±3,4	49,2±3,2
Стать, % (п) чоловіки жінки	23,3±7,9 (7) 76,7±7,9 (23)	23,3±7,9 (7) 76,7±7,9 (23)
Частота виникнення проявів алергії в анамнезі	83,3±6,9	60±9,1
Частота виникнення побічних реакцій на ліки в анамнезі	66,7±8,8*	36,7±8,9*
Термін госпіталізації від моменту виникнення проявів, доба	3,8±0,6	4,1±0,8
Клінічне покращення, доба	2,1±0,1*	3,1±0,1*

Примітка: розбіжність істотна (р<0,05):* між групами

Встановлено, що застосування фенкаролу зумовлювало виражений клінічний ефект. Хоча тривалість госпіталізації пацієн­тів обох груп була практично однаковою, клінічне покращення у вигляді зменшення свербежу, інтенсивності гіперемії висипки, розміру набряку було значно швидшим у групі А - у хворих, які отримували для лікування фенкарол (рис. 1). Напевно, це можна пояснити унікальністю механізму дії фенкаролу (похідного хінуклі-дилкарбінолу), оскільки фенкарол не тільки блокує НІ-рецептори, але і активує діаміноксидазу (гістаміназу) - фермент, що інактивує гістамін, внаслідок чого зменшується вміст гістаміну в тканинах. Вважаємо, це і забезпечує додаткову антиалергічну активність фенкаролу та пояснює швидке клінічне покращення у хворих, які отримували фенкарол.

 

 

Рис. 1. Динаміка клінічних проявів медикаментозної алергії у хворих групи А і групи В під час лікування

На фотографіях (рис. 2, 3) представлена динаміка висипки хворих на медикаментозну алергію, які отримували фенкарол.

За впливом на біохімічні параметри не було встановлено різниці між фенкаролом та левоцетиризином. Усі досліджувані біохімічні параметри сироватки хворих, окрім рівня серомуко- їдів, на момент госпіталізації та виписки (табл. 2) були в межах норми і практично не відрізнялися в досліджуваних групах. Вміст серомукоїдів сироватки був підвищений у всіх обстежених. Після проведеного лікування досліджувані параметри практич­но не змінилися.

Таблиця 2* Біохімічні параметри сироватки хворих на медикаментозну алергію на момент госпіталізації (1) та виписки (2)

 

Рис. 3. Пацієнт з медикаментозною алергією на німесулід: А - друга доба після виникнення клінічних проявів, перша доба госпіталізації хворого; Б - той самий пацієнт на 2-гу добу після госпіталізації.

На сьогоднішній день дискутабельними залишаються питання про відмінність алергічних та псевдоалергічних реакцій на медика­менти та особливості їх лікування. При IgE-залежному варіанті реак­цію на медикамент вважають алергічною (І тип за Gell та Coombs), в інших випадках - псевдоалергічною. Оскільки визначення специ­фічних IgE до медикаментів наразі є недоступним в Україні, автори визначали рівень загальних Ig, у тому числі IgE, усім хворим при госпіталізації та на момент виписки зі стаціонару (табл. 3).

Встановлено, що серед обстежених пацієнтів низький рівень IgE (менше 25 МО/мл), при якому алергія є малоімовірною, вияв­лено не було. Показники IgE в межах 25-100 МО/мл, які вважають сумнівними, але імовірними факторами, що підтверджують алер­гічний ґенез проявів, виявлено у 35±6,2% хворих, тоді як високий вміст IgE (101 МО/мл і вище) - у 65±6,2% пацієнтів.

Крім того, автори дослідили рівні IgM та IgG, які зростають при ІІ і ІІІ типах алергічних реакцій, та вміст IgA і виявили певні особли­вості. Значення IgM та IgG на момент госпіталізації у пацієнтів обох груп були вище норми та майже не відрізнялися між групами. У 2/3 обстежених пацієнтів був підвищений рівень IgA.

Після проведеного лікування рівні імуноглобулінів IgM та IgG мало змінилися, тоді як вміст IgE суттєво знизився - менше 25 МО/ мл, що спостерігалося частіше у хворих, які приймали фенкарол, - у 1/3 хворих з групи А та у 1/5 хворих групи В.

На вплив алергену, як і на будь-який чужорідний фактор, організм реагує шляхом формування певних адаптаційних реак­цій (АР), які створюють фон перебігу хвороб та впливають на ефективність лікування [6, 7]. У даному спостереженні на момент госпіталізації у хворих обох груп домінувала реакція орієнтуван­ня (група А - 50±7%, група В - 43±9%; р>0,05), рідше спостерігалася спокійна активація (група А - 20±7%, група В - 23±8%; р>0,05), стрес-реакція (група А - 17±7%, група В - 27±8%; р>0,05), реакція підвищеної активації (група А - 10±6%, група В - 7±5%; р>0,05). Неповноцінна адаптація у учасників даного досліджен­ня не діагностувалася. Таким чином, у стані еустресу було 30±9% пацієнтів групи А і така сама кількість пацієнтів групи В (рис. 4).

Після проведеного лікування у групі А частота еустресу зрос­ла вдвічі (спокійна активація в цій групі становила 45±9%, а підви­щена - 17±7%), тоді як у групі В частота сприятливих АР практично не змінилася (спокійна активація - 27±8%, підвищена активація - 7±5%). Частота дистресу після лікування зменшилася до 3% у хворих групи В і не виявлялася зовсім у групі А

(рис. 5).

Різниця між групами була встановлена і за індексом алергіза- ції. На початку дослідження цей показник був незначно підвище­ним у пацієнтів групи А (1,17±0,05) та групи В (1,06±0,08). Після проведеного лікування він дещо зменшився в обох групах (група А - 1,09±0,05, група В - 1,00±0,12).

Досить цікаво, що просторова залежність між наявністю епі­зодів медикаментозної алергії в анамнезі, індексом алергізації та рівнем IgE до і після лікування залежала від застосованого анти- гістамінного засобу (рис. 6, 7) і змінювала свою форму після лікування у хворих групи А, які отримували фенкарол, що, можли­во, має значення для прогнозування епізодів алергії у цих пацієн­тів. Однак в обох групах рівень імуноглобуліну Е щільно корелював з індексом алергізації та обтяженим анамнезом з приводу МА.

Слід зазначити, що в обстежених пацієнтів автори монітору- вали можливі побічні ефекти обох препаратів, описані у Державному формулярі лікарських засобів [4] для фенкаролу та в Компендіумі [5] для левоцетиризину гідро хлориду. Слід зазна­чити, що в обох досліджуваних групах вони не спостерігалися.

Таблиця 2. Біохімічні параметри сироватки хворих на медикаментозну алергію на момент госпіталізації (1) та виписки (2)

Біохімічні параметри		Група А (n=30)	Група В (n=30)
Загальний білірубін, мкмоль/л	і	9,3±0,5	10,7±0,8
	2	9,3±0,5	8,7±0,8
Загальний білок, г/л	1	77,4±1,0	76,9±0,8
	2	81,1±4,3	77,3±1,3
Сечовина, ммоль/л	1	5,7±0,2	5,9±0,3
	2	6,4±0,6	5,9±0,6
Креатинін, мкмоль/л	1	71,8±1,1	73,9±1,9
	2	77,5±4,7	77,1±4,5
Тимолова проба, од	1	2,9±0,5	2,81±0,4
	2	3,90±1,1	3,22±0,73
Діастаза, од	1	29,9±1,9	26,89±1,7
	2	31,5±2,7	28,67±5,4
Холестерин, ммоль/л	1	4,6±0,2	4,9±0,3
	2	4,4±0,2	4,9±0,5
р-Ліпопротеіди, од.	1	44,9±2,1	50,2±2,9
	2	42,8±2,4	50,3±7,3
Аланінамінотрансфераза, мккат	1	0,09±0,01	0,14±0,02
	2	0,11±0,02	0,11±0,03
Аспартатамінотрансфераза, мккат	1	0,09±0,02	0,07±0,01
	2	0,06±0,01	0,12±0,07
Глюкоза, ммоль/л	1	5,0±0,3	4,8±0,2
	2	4,9±0,4	4,8±0,6
Серомукоіди, од.	1	0,500±0,03	0,470±0,05
	2	0,460±0,03	0,600±0,11

Таблиця 3. Показники рівнів імуноглобулінів сироватки хворих на меди­каментозну алергію на момент госпіталізації (1) та виписки (2)

Показник		Група А (n=30)	Група В (n=30)
IgE, МО/мл	1	328,5±67,9	253,0±55,4
	2	216,5±48,2	164,4±35,1
Частота IgE <25 МО/мл, %	1	0**	0***
	2	33,3±8,8**	20,0±7,4***
Частота IgE 25-100 МО/мл, %	1	30,0±8,5**	40,0±9,1
	2	3,3±3,3*, **	36,7±8,9*
Частота IgE >100 МО/мл, %	1	70,0±8,5	60,0±9,1
	2	63,4±8,9	43,3±9,2
IgM 0,5-2,0 мг/мл	1	3,2±0,1	3,1±0,1
	2	3,2±0,7	4,0±0,9
IgG, мг/мл	1	41,9±2,2	37,1±2,5
	2	35,6±2,2	38,4±2,3
Частота IgG 5,3-16,5 мг/мл, %	1	0,0	0,0
	2	3,3±3,3	3,3±3,3
Частота IgG >16,5 мг/мл, %	1	100,0	100,0
	2	96,7±3,3	96,7±3,3
IgA, мг/мл	1	4,5±0,23	4,1±0,33
	2	3,9±0,3	4,2±0,3
Частота IgA <0,8 мг/мл, %	1	0	0
	2	3,3±3,3	3,3±3,3
Частота IgA 0,8-4,0 мг/мл, %	1	33,3±8,8	33,3±8,8
	2	53,3±9,3	40,0±9,1
Частота IgA >4,0 мг/мл, %	1	66,7±8,8	66,7±8,8
	2	43,3±9,2	56,7±9,2

Примітки: розбіжність істотна (р<0,05): * - між групами, ** - до і після лікування у групі хворих з фенкаролом, *** - до і після лікування у групі хворих, що при­ймали левоцетиризину гідрохлорид.

Висновки

• Фенкарол є ефективним засобом лікування гострих проявів медикаментозної алергії, що проявлялося більш раннім зменшенням вираженості клінічних проявів (2,1±0,1 доба), ніж за умов застосування левоцетиризину гідрохлориду (3,1±0,1 доба).
• І фенкарол, і левоцетиризин не впливали на скринінгові біо­хімічні параметри і добре переносилися пацієнтами. Фенкарол безпечний для застосування навіть у дозі 50 мг тричі на добу, оскільки це не викликало жодних описаних сторонніх ефектів препарату
• У хворих на МА за умов застосування фенкаролу більш суттєво зменшувався рівень загального імуноглобуліну Е (на 112,5 МО/мл у групі А порівняно із 89 МО/мл у групі В) та збільшувалася частота сприятливих реакцій еустресу (вдві­чі у групі А та не змінилася у групі В).

Рис. 4. Частота різних типів адаптаційних реакцій у хворих на медика­ментозну алергію групи А та групи В до лікування

Рис. 5. Частота різних типів адаптаційних реакцій у хворих на медика­ментозну алергію групи А та групи В після лікування

Медикаментозна алергія в анамнезі

 

Медикаментозна алергія в анамнезі

Рис. 6. Багатофакторний регресійний аналіз зв'язків наявності епізодів медикаментозної алергії в анамнезі з індексом алергізації та рівнем IgE до (А) і після (Б) лікування у хворих на медикаментозну алергію групи А

 

Рис. 7. Багатофакторний регресійний аналіз зв'язків наявності епізодів медикаментозної алергії в анамнезі з індексом алергізації та рівнем IgE до (А) і після (Б) лікування у хворих на медикаментозну алергію групи B

Список використаної літератури

1. Бабаджан В.Д. Лабораторна діагностика медикаментозної алергії. Частина 1. Методики визначення специфічних імуноглобулінів до ліків, медіаторів і цитокінів / Л.В. Кузнецова, П.Г. Кравчун, Н.Г. Риндіна // Астма та алергія. - 2013. - №3. - С. 21-27.
2. Белан Э.Б., Гутов М.В. Антигистаминные производные хинуклидинов // Клинич. дерматология и венерология. - 2010. - №5. - С. 76-83.
3. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С. Антистрессорные реакции и активационная терапия. - М.: Имедис, 1998. - 654 с.
4. Державний формуляр лікарських засобів / Аряєв М.Л., Бебешко В.Г., Бухтіарова Т.А. та ін. - Вип. 7. - К., 2015. - 1201 с. - Режим доступу: http:// www.dec.gov.ua/index.php/ua/111-golovna/723-somij-vipusk-derzhavnogo- formulyara-likarskikh-zasobiv.
5. Компендиум 2015 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко. - Режим доступу: http://compendium.com.ua/inn/76/93202/levocetirizinum.
6. Матвеєва О.В. До питання класифікації побічних реакцій лікарських засобів та підходів до їх диференціацїі (бібліографічний огляд) / Матвєєва О.В., Вікторов О.П., Бліхар В.Є., Пухлик Б.М. та ін. // Укр. мед. часопис. - 2011. - №2 (82). - С. 78-84.
7. Радченко О.М. Кореляційні зв'язки між морфологічними показниками імунокомпетентних органів, надниркових залоз і клітинами периферичної крові при різних типах адаптаційних реакцій в експерименті / О.М. Радченко // Фізіологічний журнал. - 2000. - №3. - С. 22-25.
8. Радченко О.М. Взаємодія організму та ліків: системна протидія //Рациональная фармакотерапия. - 2009. - №3 (12). - С. 14-17.
9. Свинцицкий А.С. Лекарственная аллергия: причини, диагностика, лечение / А.С. Свинцицкий, А.Э. Макаревич // Ліки України. - 2009. - №8 (134). - С. 46-56.
10. Demoly P. International Consensus on drug allergy / Demoly P., Adkinson N.F., Brockow K., Castells M. et al. // Allergy. - 2014. - Vol. 69 (4). - P. 420-437.