15 января 2016 г. olfa

ЖУРНАЛ СЕМЕЙНАЯ МЕДИЦИНА №1 (63), 2016

І. Я. Господарський, Н. І. Рега, Х.О. Господарська

Тернопільський державний медичний університет ім. І.Я. Горбачовського

Проблема своевременного назначения противовирусной терапии у больных гриппом на фоне хронической обструктивной болезни легких. И.Я. Господарский, Н.И. Рега, К.О. Господарская.

Проведено изучение клинической эффективности использования противовирусного средства римантадина у больных гриппом на фоне хронической обструктивной болезни легких, а также влияние лечения на состояние иммунного ответа, частоту развития осложнений. Доказана высокая эффективность и хорошая переносимость ремавира у таких больных. Подтверждено не только его позитивное влияние на течение гриппа, но и на иммунный статус пациентов, риск развития осложнений и необходимость использования антибиотиков. Назначение этиотропной терапии у больных гриппом с сопутствующей хронической обструктивной болезни легких проявляет выраженный лечебный эффект при условии своевременного назначения (1-2-й день болезни). В случае начала применения противовирусной терапии с 3-4-го дня гриппа, ее эффективность была существенно ниже.

Ключевые слова: грипп, противовирусная терапия, хроническая обструктивная болезнь легких.

The problem of antiviral therapy timely prescription in the patient with flu and chronic obstructive pulmonary disease. I.Ya. Hospodarskyy, N.I. Reha, Kh.O. Hospodarska.

Studying of clinical effectiveness of antiviral medicines rimantadin in patients with flu and chronic obstructive pulmonary disease has been performed. It was confirmed high effectiveness and good tolerability of remavir in the patients. It was confirmed not only its positive influence on flu course, but also on immune state, risk of complications and antibiotics administration necessity. Purpose causal treatment of influenza in patients with concomitant COPD shows a pronounced therapeutic effect provided timely appointment (1-2 day illness). In the case of application of antiviral therapy of 3-4 -day flu, its effectiveness was significantly lower

Key words: flu, antiviral treatment, chronic obstructive pulmonary disease.

Гострі респіраторні вірусні захворювання (ГРВЗ) продовжують залишатися найбільш масовими інфекціями [1] і за рахунок цього – серйозною медичною та економічною проблемою. Залежно від наявності епідемій, у різних регіонах планети ГРВЗ уражаються від 30 до 90 % населення протягом року. Найтяжчим перебігом і найвищою частотою несприятливих наслідків серед цієї групи хвороб характеризується грип, який продовжує залишатися серйозною проблемою для практичної охорони здоров’я. Проблема лікування цієї інфекції в останні десятиліття ускладнюється ще й широким розповсюдженням хронічних уражень органів дихання, на тлі яких перебіг грипу значно потяжчується [2].

Хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ) – хвороба другої половини життя, найчастіше виникає у чоловіків-курців після 40 років. Першими ознаками, з якими пацієнт зазвичай звертається до лікаря, є кашель і задишка, які супроводжуються свистячим диханням з виділенням мокроти. Мокрота виділяється спочатку в невеликій кількості (рідко більше 60 мл / добу). Найбільш раннім симптомом, який з'являється до 40-50 років життя, є кашель. У холодні сезони починають виникати епізоди ГРВЗ, які провокують інфекційні загострення ХОЗЛ. Особливо небезпечним для таких пацієнтів є грип, як внаслідок суттєво тяжчого перебігу за умови дихальної недостатності і сформованого легеневого серця, так і за рахунок винятково високої частоти ускладнень [2].

Незважаючи на це, у переважній більшості випадків при лікуванні грипу у пацієнтів з супутніми бронхолегеневими захворюваннями недостатньо широко використовуються препарати з прямим противірусним впливом, а терапія здебільшого обмежується симптоматичними засобами, або методами „народної медицини”. Такий підхід не дає змоги суттєво вплинути на перебіг хвороби, пришвидшити видужання, зменшити частоту ускладнень і несприятливих наслідків [1, 2]. У значному відсотку випадків противірусні засоби призначаються несвоєчасно, що суттєво знижує їх лікувальну ефективність. Головною причиною цього здебільшого є несвоєчасне звертання таких пацієнтів за медичною допомогою.

Зрозуміло, що призначати противірусні препарати вже за умови сформованих бактерійних ускладнень, безумовно, пізно. Відомо також, що оптимальним часом їх призначення є 1-2-й день захворювання, в ідеалі – перші години грипу. Нез’ясованим залишається питання ефективності противірусних медикаментів у випадку призначення їх на 3-4-й день заворювання, коли значна частина пацієнтів з супутньою хронічною патологією органів дихання вперше звертається за медичною допомогою.

Перелік противірусних засобів щорічно поповнюється новими назвами. Але незважаючи на серйозні успіхи фармацевтичної індустрії у розробці етіотропних, у тому числі – синтетичних противірусних засобів, нових інтерферонів, в останні роки не створено принципово нових медикаментів з більш потужною віруцидною дією щодо збудників грипу. Тому похідні амідантану, у першу чергу – римантадин, залишаються найефективнішими антигриповими засобами серед допущених до клінічного використання. Римантадин проявляє високий терапевтичний ефект при інфекціях, спричинених вірусами типів А і В, пригнічуючи реплікацію вірусів на ранніх стадіях циклу і порушуючи формування вірусної оболонки [5].

Саме тому метою нашого дослідження стало вивчення можливості використання препарату ремаір (римантадину гідрохлориду виробництва „Олайнфарм”, Латвія) у комплексному лікуванні хворих на грип на тлі супутнього ХОЗЛ, з’ясувавши його ефективність і безпечність за умови раннього і пізнього призначення.

Матеріали і методи

Усього було обстежено 57 хворих на грип типу А на тлі ХОЗЛ. Під наглядом були лише пацієнти з перебігом хвороби середньої тяжкості. Вік обстежуваних був від 38 до 59 років. В усіх хворих був ХОЗЛ ІІ стадії, з компенсованим перебігом, усі вони не менше 3 місяців до епізоду грипу отримували стабільну дозу інгаляційних препаратів (стероїд+бета-агоніст тривалої дії). У жодного з них не було інфекційних загострень протягом останніх 2 місяців.

18 пацієнтів (1-а група), окрім засобів для лікування ХОЗЛ, отримували загальноприйняту терапію (вітамін С, аскофен, засоби для полоскання горла, за потребою – протикашльові та жарознижувальні засоби тощо). Ще 23 пацієнти (2-а група) з 1-2-го дня від початку грипу отримували додатково римантадину гідрохлорид (ремаір виробництва „Олайнфарм”, Латвія) по 100 мг тричі на добу протягом першого дня, двічі – протягом наступних двох днів і 1 раз на добу на 4-й і 5-й дні. 16 пацієнтів (3-я група) отримували додатково римантадину гідрохлорид (ремаір виробництва „Олайнфарм”, Латвія) за описаною вище схемою, але починаючи з 3-4-го дня від початку захворювання на грип.

Усім хворим визначали показники функції зовнішнього дихання, усі вони були обстежені лабораторно (загальний аналіз крові, імунограма з визначенням популяцій і субпопуляцій лімфоцитів за допомогою моноклонових антитіл виробництва Росії), вірусологічно (імунофлюоресцентним методом), за показаннями – рентгенологічно (приносові пазухи і органи грудної клітки). Частота і характер скарг у пацієнтів обох груп до лікування суттєво не відрізнялися. Через 3 місяці після початку лікування пацієнти були повторно оглянуті і обстежені.

Метою дослідження було вивчити ефективність і безпечність препарату ремавір у комплексному лікуванні хворих на грип на тлі супутнього ХОЗЛ.

Результати і обговорення

У хворих, які отримували лише базисну терапію, підвищення температури тіла тривало в середньому протягом 8,9 дня, тоді як у випадку застосування ремавіру гарячка у більшості пацієнтів зникала на 4-5-й дні лікування (табл. 1). Катаральні явища у групі, лікованій етіотропним засобом, минали майже удвічі швидше, ніж у групі порівняння, прояви інтоксикації – у 1,5 раза. Також у 1,5 раза скоротилася тривалість хвороби і вірусної астенії.

Таблиця 1

Тривалість клінічних ознак при різному лікуванні, (M+m)

Клінічна ознака	Тривалість клінічної ознаки, дні
Клінічна ознака	1-а група (n=18)	2-а група (n=18)	3-я група (n=16)
Гарячка	8,9±0,6	4,1±0,4*	6,1±0,4 * **
Кашель	18,2±0,9	12,2±0,8*	17,2±0,8 **
Задишка	24,2±2,4	17,2±1,1*	22,2±2,2 **
Нежить	6,1±1,2	5,5±0,6	6,3±0,5
Інтоксикація	8,3±0,9	6,7±0,7*	6,9±0,5 *
Вірусна астенія	15,1±2,3	10,1±0,9*	10,8±0,8 *
Примітка. * – достовірна різниця з показником у 1-й групі (p < 0,05). ** – достовірна різниця з показником у 2-й групі (p < 0,05).

У випадку застосування рима віру з 3-4-го днів захворювання на грип відзначалося суттєве скорочення тривалості таких симптомів, як тривалість гарячки, інтоксикації і вірусної астенії, у порівнянні з хворими з 1-ї групи (p < 0,05). Тривалість нежитю достовірно не змінювалася (p > 0,05) в усіх трьох групах. Характерно, що пізнє призначення ремавіру практично не вплинуло на такі симптоми, як кашель і задишка (p > 0,05).

Буквально з першого дня захворювання на грип у більшості хворих на ХОЗЛ порушувалися показники функції зовнішнього дихання (табл. 2). На час початку грипу показники об’єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) і пікової об’ємної швидкості видиху (ПОШвид) суттєво не відрізнялися в обох групах обстежуваних. Протягом першого тижня обидва згадані параметри функції зовнішнього дихання продовжували знижуватися, але у пацієнтів 1-ї групи, які не отримували противірусного лікування, ці показники були суттєво гіршими (p < 0,05). У наступний тиждень названі вище показники дещо виросли, але достовірно відрізнялися від даних 1-2-го дня обстеження (p < 0,05).

У пацієнтів 2-ї групи (лікованих ремантадином з 1-2-го дня грипу) відзначалося менш виражене зниження показників функції зовнішнього дихання протягом 1-го тижня захворювання. Але у цих же пацієнтів наприкінці другого тижня обстеження ОФВ1 і ПОШвид практично відновилися до рівня 1-2-го дня спостереження. Все ж треба відзначити, що згадані дані були дещо нижчими, ніж результати спірографічних обстежень, проведених у частини пацієнтів за 1-3 місяці до епізоду грипу.

У пацієнтів 3-ї групи (лікованих ремантадином з 3-4-го дня грипу) показники функції зовнішнього дихання на визначалися на 1-2-й день захворювання, у зв’язку з тим пізнім зверненням за медичною допомогою. Цікаво, що на 7-8-й і на 14-15-й день ОФВ1 і ПОШвид практично не відрізнялися від аналогічних даних у тих хворих на грип, які взагалі не отримували противірусної терапії (1-а група). Таким чином, пізнє призначення римантадину практично не попередило загострення ХОЗЛ.

Таблиця 2

Показники лімфоцитарної ланки імунної відповіді при різних схемах лікування, (M+m), %

Лікування		ОФВ1, %	ПОШвид, л/хв
1-а група (n=18)	1-2-й день	65,1±1,8	388,9±6,7
	7-8-й день	50,4±2,2*⁺	305,2±12,7*⁺
	14-15-й день	52,7±1,3*⁺	341,1±8,7*⁺
2-а група (n=18)	1-2-й день	64,7±1,7	395,4±8,9
	7-8-й день	59,8±1,1⁺	346,2±11,1⁺
	14-15-й день	66,7±1,5	383,9±7,8
3-я група (n=16)	7-8-й день	51,9±2,4**	313,1±11,1**
3-я група (n=16)	14-15-й день	54,5±1,8**	345,3±12,1**
Примітки: 1. ⁺ – достовірна різниця з показником до лікування (p < 0,05); 2. * – достовірна різниця з показником у 1-й групі (p < 0,05); 3. ** – достовірна різниця з показником у 2-й групі (p < 0,05)

Давно встановлено [1, 5], що вірус грипу має виражений імуносупресивний вплив, пригнічуючи роботу клітинної ланки імунітету і продукцію інтерферону в організмі. При порівнянні імунологічної картини у групах з різними схемами лікування спостерігається суттєва різниця на користь пацієнтів, лікованих засобом етіотропної терапії (табл. 3).

У пацієнтів, які отримували загальноприйняту терапію, протягом 1-го тижня лікування не спостерігалося позитивної динаміки показників клітинної ланки імунітету. Помірне наростання вмісту CD3-лімфоцитів відбувалося переважно за рахунок CD8-субпопуляції, що зумовило подальше зниження CD4/CD8-коефіцієнта. Не було зареєстровано достовірного збільшення числа CD16-клітин – натуральних кіллерів. Такі зміни в цілому, за даними інших дослідників, сприяють тривалішій антигенемії, частішому затяжному перебігу хвороби [6]. Більш тривала персистенція вірусу грипу в організмі, у свою чергу, веде до подальшого пригнічення імунітету хворого і формування ускладнень, у першу чергу – інфекційного загострення ХОЗЛ [7].

Таблиця 3

Показники лімфоцитарної ланки імунної відповіді при різних схемах лікування, (M+m), %

Лікування

CD3

CD4

CD8

CD16

1-а група

(n=18)

1-2-й день

44,4+

2,4

20,0+

1,3

24,8+

1,2

4,6+

0,4

7-8-й день

46,5+

2,2

21,8+

3,5

27,2+

1,2*

6,2+

0,5

2-а група

(n=23)

1-2-й день

45,1+

2,1

21,2+

1,1

25,3+

1,0

4,7+

0,3

7-8-й день

53,5+

1,2*⁺

35,3+

2,1*⁺

26,1+

1,1

9,7+

0,5*⁺

3-я група

(n=16)

7-8-й день

52,6+

1,1⁺

33,3+

1,8⁺

26,5+

1,0

6,9+

1,9

Примітки:

1. * – достовірна різниця з показником до лікування (p < 0,05);

2. ⁺ – достовірна різниця з показником у 1-й групі (p < 0,05).

У групі пацієнтів, які отримували противірусний засіб ремавір з 1-2-го дня грипу, очевидно, за рахунок усунення імуносупресивного впливу вірусу грипу, вже на кінець першого тижня виявлено наростання вмісту CD3-лімфоцитів (p < 0,05) переважно за рахунок CD4-субпопуляції (Т-хелпери), що сприяло наростанню CD4/CD8-коефіцієнта. Водночас вірогідно збільшився вміст натуральних кіллерів з 4,7+0,3 до 9,7+0,5 % (p < 0,05).

У тих пацієнтів, які отримували ремавір з 3-4-го дня грипу (3-я група), на 7-8-й день від початку захворювання показники вмісту CD3- і CD4-лімфоцитів практично не відрізнялися від показників 2-ї групи. Водночас вміст натуральних кіллерів залишався достовірно зниженим.

При традиційному лікуванні хворих на грип за умови супутнього ХОЗЛ ускладнення сформувалися в усіх пацієнтів без етіотропної терапії, що зумовило необхідність застосування у них антибіотиків (100 %, табл. 4). Серед останніх домінували ураження органів дихання і ЛОР-органів, найчастіше – інфекційне загострення ХОЗЛ (12 обстежуваних, 66,7 %).

Таблиця 4

Частота розвитку ускладнень при різному лікуванні

Ускладнення	Частота розвитку ускладнень, число пацієнтів/відсоток
Ускладнення	1-а група (n=18)	2-а група (n=18)	3-я група (n=16)
Інфекційне загострення ХОЗЛ	12/66,7	5/27,8*	6/37,5*
Пневмонія	3/16,7	1/5,6*	2/12,5**
Гайморит	3/16,7	2/11,1	3/18,8
Отит	1/5,6	0/0*	1/6,3**
Необхідність у прийомі антибіотиків	18/100	7/38,9*	10/62,5*
Примітка. * – достовірна різниця з показником у 1-й групі (p < 0,05); ** – достовірна різниця з показником у 2-й групі (p < 0,05).

У випадку застосування ремавіру, не зважаючи на наявність супутнього хронічного бронхолегеневого захворювання, ускладнення у вигляді інфекційного загострення ХОЗЛ виявлені лише у 5 пацієнтів (27,8 %) – гострий бронхіт. Пневмонії і синуїти були сумарно лише у 3 пацієнтів, отиту не було у жодного хворого з цієї групи. Сумарно необхідність у прийомі антибіотиків виникла у 7 обстежуваних (38,9 %) з 2-ї групи, тобто достовірно рідше, ніж без застосування противірусного засобу, на підставі чого можна стверджувати про наявність про підвищення якості життя пацієнтів [8].

Характерно, що навіть у тих пацієнтів, яким призначили ремавір пізно, інфекційне загострення ХОЗЛ відзначалося достовірно рідше (p < 0,05) і необхідність приначати антибіотики виникала рідше. Проте у випадку застосування ремавіру з 3-4-го дня грипу такі типові ускладнення грипу, як пневмонія, гайморит і отит траплялися так само часто, як і у тих пацієнтів, які взагалі не отримували противірусного лікування (p > 0,05).

У жодного з 34 пацієнтів з 2-ї і 3-ї груп, які приймали ремавір, не відзначено алергічних реакцій чи інших побічних ефектів.

Висновки

Використання противірусного препарату ремавір у хворих на грип з супутнім ХОЗЛ дозволило суттєво скоротити тривалість і вираженість як окремих симптомів, так і хвороби в цілому, за умови прийому противірусного з 1-2-го дня грипу. У випадку пізнього застосування ремавіру, вираженість лікувального впливу була менш суттєвою.
Застосування ремавіру суттєво зменшувало ризик інфекційного загострення ХОЗЛ та інших ускладнень грипу, а також необхідність застосування антибактерійної терапії, але тільки за умови своєчасного початку противірусної терапії. Прийому ремавіру, починаючи з 3-4-го дня грипу, сприяв зменшенню ризику інфекційного загострення ХОЗЛ, але не вплинув на розвиток бактерійних ускладнень грипу (пневмонії, гаймориту, отиту).
Лікування римантадином у хворих на грип з супутнім ХОЗЛ безпечне і не зумовлює розвитку небажаних побічних явищ.

Література

Москалюк В.Д. Використання лаферону в терапії ГРВІ // Інф. хвороби. –‍ 2006. – № 1. – 10-12.
Rabe K.F., Fabbri L.M., Vogelmeier C. Seasonal distribution of COPD exacerbations in the Prevention of Exacerbations with Tiotropium in COPD trial // Chest. – 2013. – V. 143(3). – P. 711-719.
Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2007 г.) // Пер. с англ. под ред. А. Г. Чучалина. М. 2008.
Мельников О.Ф., Заболотный Д.И. Диагностика иммунодефицитов при патологи слизистой оболочки на основе определения иммуноглобулинов в секретах. – К. – 2003. – 28 с.
Hsu A.C., See H.V., Hansbro P.M., Wark P.A. Innate immunity to influenza in chronic airways diseases // Respirology. – 2012. – V. 17(8). – P. 1166-1175.
Mackay A.J., Hurst J.R. COPD exacerbations: causes, prevention, and treatment // Med. Clin. North. Am. – 2012. – V. 96(4). – P. 789-809.
Rodríguez P., Puente-Maestu L. Hospitalizations from pandemic influenza (pH1N1) infections among patients with asthma or COPD in Spain // J. Infect. – 2012. – V. 65(1). – P. 95-98.
Качество жизни у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких // Под ред. А. Г. Чучалина. М., 2004.