ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ ГРИППОМ ТИПА А
В. П. Малый

29 сентября 2017 г. olfa

Журнал Семейная медицина №1 (69), 2017

 

 

В. П. Малий

Харківська медична академія післядипломної освіти

Грип традиційно залишається важливою проблемою сучас­ної медицини. Небезпека його визначається в першу чергу тяжкістю перебігу, ускладненнями, в деяких випадках він загострює хронічні соматичні захворювання. Це вимагає використання з метою лікування противірусних препаратів з прямою противірусною дією. Перелік їх досить обмеже­ний: використовуються дві основні групи лікарських за­собів, що володіють прямою противірусною дією: блокатори М2-каналів (Ремавір/ремантадин) та інгібітори нейрамінідази (озельтамівір, занамівір).

Мета дослідження: вивчення ефективності Ремавіру/ремантадину у хворих із середньотяжким перебігом грипу та оцінка його переносимості.

Матеріали та методи. Були обстежені 28 хворих на грип А, які отримували Ремавір / ремантадин за схемою з необтяжених анамнезом, 18 хворим на грип А (контрольна гру­па) призначали патогенетичну і симптоматичну терапію (без етіотропної терапії).

Результати. Підтверджено позитивний вплив Ремавіру на перебіг грипу. Включення його у схему лікування хворих із середньотяжким перебігом зумовило статистично значуще зниження тривалості ознак інтоксикації і катаральних явищ, зниження частоти розвитку ускладнень. Перено- симість препарату добра, побічні явища не зареєстровані. Заключення. Противірусна терапія грипу препаратом Ремавір на сьогодні є ефективною: у хворих із середньотяж- ким перебігом статистично значуще скорочення тривалості інтоксикації, ураження верхніх дихальних шляхів, знижен­ня частоти розвитку ускладнень.

Ключові слова: грип, етіотропна терапія грипу, Ремавір / ремантадин.

Грип та грипоподібні вірусні захворювання посідають провідне положення у загальній структурі інфекційної захворюваності, на їх частку припадає понад 90% від усіх інфекційних захворювань [3, 5]. Гострі респіраторні вірусні інфекції (ГРВІ) також є одними з найбільш частих захворю­вань і в структурі звернень до лікарів первинної ланки в усьо­му світі [18]. Висока частота ГРВІ пояснюється різноманіттям етіологічних факторів, легкістю передачі (повітряно-крапель­ний шлях), високою контагіозністю і мінливістю збудників тощо. Серед понад 200 реєстрованих збудників, що володіють вираженим тропізмом до епітелію слизової оболонки дихаль­них шляхів, провідна роль належить вірусам [14, 15, 17]. Найбільш тяжкий перебіг, частіші ускладнення і летальні ви­падки спричинює грипозна інфекція [10, 13]. Серед існуючих типів грипу (А, В, С) тип А є найбільш вірулентним і кон­тагіозним. Це пов’язано з тим, що поверхневі антигени гемаг­лютинін (НА) та нейрамінідаза (КА) спричинюють найбільшу інтенсивність інтоксикації та імунодепресивну дію.

Значною проблемою грипозної інфекції є здатність віру­су грипу А людини обмінюватися генетичною інформацією з вірусами грипу птахів, тварин з утворенням мутантів, які во­лодіють новими патологічними особливостями і віру­лентністю під час розвитку інфекційного процесу.

Клініцистам добре відомо, що грип загострює перебіг хронічних захворювань серцево-судинної системи, органів дихання, ендокринної та центральної нервової систем, а також інших внутрішніх органів і систем [9]. У свою чергу, со­матичні захворювання обтяжують перебіг грипу: нерідко призводять до посилення його тяжкості, тривалого перебігу, розвитку ускладнень та можливих несприятливих наслідків [10]. Зокрема, тяжкі форми грипу є реальною загрозою роз­витку таких небезпечних ускладнень як гострий респіратор­ний дистрес-синдром, інфекційно-токсичний шок (особливо при нашаруванні стафілококової інфекції) тощо. Пробле­мою респіраторних захворювань є також мікст-інфекція, яка може бути зумовлена двома і більше респіраторними вірусами, що виявляють у хворих у 33-52,2% випадків [6, 14, 16]. Респіраторна поліінфекція у порівнянні з моноінфекціею ха­рактеризується переважно тяжким перебігом, тривалою га­рячкою, вираженими інтоксикаційним і катаральним синдромами [8].

Усе зазначене вище вимагає застосування противірус­них препаратів для лікування, а також і профілактики грипу. За минулі роки був отриманий значний досвід ви­користання противірусних препаратів. На сьогодні вчені розробляють нові лікарські засоби (ЛЗ) для лікування і профілактики грипу, хоча їхня кількість значно обмеже­на. Всесвітньою організацією охорони здоров’я для ліку­вання грипу рекомендовані препарати, які мають безпо­середню (пряму) противірусну дію, спрямовану на репродукцію збудника. При цьому слід зазначити, що етіотропне лікування з призначенням ЛЗ прямої противірус­ної дії доступне лише у відношенні вірусів грипу (так звана специфічна противірусна терапія), при інших ГРВІ мова зазвичай йде лише про патогенетичну та симптома­тичну терапію.

Противірусне лікування показане хворим із середньо- тяжким та тяжким перебігом, а також за наявності супутньої патології, загострення яких може становити загрозу життю людини. Вчасно розпочата етіотропна терапія є запорукою успішного лікування грипу. Доведено, що лікування про­тивірусними препаратами доцільно розпочинати у перші 24-48 год хвороби, навіть без специфічного лабораторного 'її підтвердження (особливо в період епідемії діагноз грипу встановлюється у більшості випадків на підставі клінічної картини). Противірусна терапія грипу, нерозпочата вчасно, суттєво знижує ефективність етіотропних препаратів: засто­сування ЛЗ після 48 год від початку захворювання та знижує ефективність етіотропної терапії. Проблема своєчасного звернення за медичною допомогою і раннього лікування респіраторних інфекцій взагалі належить найбільш гострим проблемам охорони здоров’я. Адже клініцистам добре відо­мо, що основна кількість хворих звертається по медичну до­помогу тільки на 2-3 добу і навіть пізніше, коли вже стає очевидно, що лікування тільки жарознижувальними препа­ратами неефективне.

Етіотропні протигрипозні ЛЗ, які використовують у всьому світі, це:

• блокатори М2-каналів вірусу грипу А (Ремавір, осно­вою якого є ремантадин);
• інгібітори функції нейрамінідази вірусу грипу А і В (озельтамівір, занамівір), а також новий інгібітор нейрамінідази для лікування тяжких форм грипу – перамівір (Rapivab), який в Україні не зареєстрований.

Таблиця 1 Тривалість симптомів ураження ВДШ в обстежених хворих на грип А, дні

До найбільш досліджених хіміопрепаратів противірусно­го механізму дії безперечно відноситься Ремавір (ремантадину гідрохлорид виробництва АТ «Олайнфарм», Латвія). Досвід застосування Ремавіру протягом багатьох років підтвердив ефективність препарату. Було доведено, що включення Ремавіру у комплексне лікування хворих на грип з більш тяжким перебігом статистично значуще скорочує період інтоксикації, гарячки, ураження верхніх дихальних шляхів (ВДШ), знижує частоту розвитку ускладнень (В.П. Малый, О.В. Волобуева, 2009). В останні роки Ремавір продовжують застосовувати з метою терапії грипу А, адже препарат зарекомендував себе як високоефективний засіб у боротьбі з цією інфекцією (С.М. Рыкова, 2012; С.О. Крамарьов зі співавторами, 2015; І. Я. Господарський зі співавтора­ми, 2016). Вважали, що ремантадин являється препаратом вибору в осіб з високим ризиком розвитку ускладнень [1].

Ремавір (а-метил-1-адамантанметиламін) є препаратом цілеспрямованої дії на вірусоспецифічну мішень, що локалізо­вана у трансмембранній області мінорного поверхневого білка М2 вірусу грипу, який формує у вигляді гомотетрамерів йонні канали, що пропускають потік Н+ усередину віріонів. При цьо­му відбувається градієнтне зниження рН з 7,0 до 5,0-6,0, за яко­го структури віріону дезагрегуются і комплекси рибонуклеопротеїну вивільняються від зовнішніх оболонок, що необхідно для подальшої реалізації вірусної програми в ядрах і цитоплазмі за­раженої клітини. Молекула Ремавіру/ремантадину, відповідна за розмірами діаметру йонного каналу, блокує транспорт про­тонів, що сприяє стабілізації рН у межах фізіологічних значень. Унаслідок пригнічення активності йонного каналу вірусу грипу, зупиняється потік протонів через мембрани віріонів і ендосом, у результаті чого порушується процес дисоціації М4 білка (основ­ного матриксного протеїну) і не відбувається вивільнення нуклеокапсиду і, отже, його транскрипційної активації.

Мембрано- і лізосомотропними агенти накопичуються в мембранах і перешкоджають конформаційним змінам НА, необхідним для протеолітичної активації функції «злиття» НА2 з клітинними мембранами [11]. Більш того, істотним є вплив рН на дисоціацію ліпопротеїнової мембрани віріонів і, отже, звільнення нуклеопротеїду.

Ремавір адамантановим ядром міцно з’єднується з так званим адамантанзв’язувальним сайтом білка М2. Цей зв’язок незворотній, тому препарат можна віднести до руйнівних для білка М2 інгібіторів. Саме цим і пояснюється висока специфічність Ремавіру/ремантадину відносно вірусів грипу А і його висока ефективність при лікуванні грипозної інфекції (Е. Г. Деева зі співавт., 2013).

Мета дослідження: вивчення ефективності використан­ня препарату Ремавір (ремантадину гідрохлориду виробництва «Олайнфарм», Латвія) у хворих на грип А із середньо- тяжким перебігом при своєчасному його пероральному за­стосуванні як противірусного та імуномодулювального засо­бу, оцінка його переносимості.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ

У дослідження увійшли хворі на неускладнений грип середнього ступеня тяжкості до моменту звернення до лікувального закладу: підвищення температури тіла більше 38°С, виражені симптоми загальної інтоксикації, катаральний синдром (фарингіт, ларингіт, трахеїт, бронхіт), тривалість захворювання не більше 2 діб. Вік пацієнтів, які дали згоду на участь у клінічному дослідженні, становив від 18 до 56 років.

При обстеженні хворих на ГРВІ було виявлено 46 випадків грипу типу А. Пацієнти І групи (п=28) отримували Ремавір, лікувалися амбулаторно (16 осіб перебували на стаціонарному лікуванні у Харківській обласній клінічній інфекційній лікарні; 12 осіб звернулися у поліклініку за місцем проживан­ня). Пацієнти ІІ (контрольної) групи (п=18) з грипом А отри­мували патогенетичну й симптоматичну терапію.

Ремавір призначали у 1-й день по 100 мг (2 таблетки) 3 рази на добу, на 2-3-й день - по 100 мг 2 рази на добу, на 4-5-й день - по 100 мг 1 раз на добу ентерально.

Критерії виключення з дослідження:

• вагітність;
• період лактації;
• хронічні захворювання легенів, серця, печінки й нирок;
• відмова пацієнта брати участь у зазначеному дослідженні;
• наркотична та/або алкогольна залежність;
• вживання інших противірусних та імуномодулювальних препаратів.

Усі пацієнти дотримувалися режиму, дієти, а за потреби їм також призначали жарознижувальні, протикаш­льові/відхаркувальні засоби, деконгестанти. Основні клінічні симптоми реєстрували до початку лікування й протягом усього періоду перебування хворого у стаціонарі або під час лікування у домашніх умовах (інформацію про стан хворих і отримані результати терапії заносили в індивіду­альні реєстраційні картки).

У динаміці хворим виконували лабораторні та інстру­ментальні дослідження: клінічний аналіз крові (гемоглобін, еритроцити, лейкоцити, лейкоцитарна формула, ШОЕ); загальний клінічний аналіз сечі; біохімічні дослідження крові (загальний білок, альбумін, глобулін, рівень білірубіну, АЛТ, АСТ, лужна фосфатаза, глюкоза, сечовина, креатинін). Діагноз грипу підтверджували імунохроматографічними дослідженнями (експресдіагностика за рахунок «швидких тестів»); ПЛР (полімеразною ланцюговою ре­акцією); серологічними дослідженнями сироваток крові в РГГА та РСК. В РГГА визначали титри антитіл до анти­генів вірусів грипу, парагрипу, в РСК - титри антитіл до антигенів аденовірусної інфекції.

За необхідності проводили бактеріологічні дослідження мокротиння (діагностика ускладнень ГРВІ) - за його наявності; бактеріологічне дослідження мазків з мигдаликів (у випадках проявів гнійного тонзиліту, бактеріальної фази фарингіту); інструментальне обстеження (ЕКГ, рентгенографія органів грудної клітини); консультації лікарівспеціалістів – за показаннями. Клінічну ефективність схеми лікування оцінювали на підставі частоти й тривалості основних синдромів/симптомів захворювання, частоти розвитку ускладнень (синусити, пневмонія тощо), динаміки лабораторних показників. Дослідники враховували: терміни нормалізації температури тіла; терміни зникнення симптомів загальної інтоксикації; терміни зворотного розвитку ознак ураження респіраторного тракту; виникнення ускладнень у процесі лікування; суб’єктивна оцінка хворими переносимості схеми лікування.

Переносимість препарату і можливі побічні ефекти оцінювали за суб’єктивними скаргами хворого, шкірними й іншими проявами побічних ефектів препарату або фактом переривання терапії унаслідок індивідуальної непереноси мості препарату, або відмови пацієнта від подальшого його призначення.

Таблиця 2 Частота розвитку ускладнень

Таблиця 3 Гематологічні показники у хворих на грип, що лікувалися Ремавіром

Таблиця 4 Біохімічні показники крові у хворих на грип, що лікувалися Ремавіром

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

За результатами експрес-методу діагностики (імунохро- матографії), ПЦР і серологічних ретроспективних методів визначена етіологічна структура ГРВІ у групах обстежених хворих. У 80% обстежених був діагностований збудник гри­пу типу А, у 17,1% - парагрип, у 2,9% - РС-інфекція. Дані табл. 1 свідчать про те, що середня тривалість основних симптомів захворювання (загальна слабість, нездужання, погіршення апетиту, головний біль, біль у м’язах), а також тривалість гарячки, ураження респіраторного тракту за ча­сом виявилися достовірно більш короткими в групі хворих, які отримували Ремавір, що свідчить про його достатньо ви­соку противірусну дію.

Частота випадків ускладненого перебігу грипу була до­стовірно меншою серед хворих, які лікувалися Ремавіром (табл. 2). Це, ймовірно, пов’язано з його імуномодулювальною дією.

Наведені в табл. 3 дані картини периферійної крові мо­жуть опосередковано свідчили про наявність у схемі лікування пацієнтів І групи системних імуномодулювальних ефектів, які виявляються в достовірно менш вираженому збільшенні середньої кількості лімфоцитів у периферійній крові. Крім того, ці дані можуть вказувати на противірусну (зменшення лімфопроліферації) дію Ремавіру, що корелює зі статистично значущим зниженням тривалості продуктивно­го кашлю й частоти виникнення бактеріальних ускладнень.

Дані табл. 4 свідчать, що всі зміни та відмінності біохімічних показників у групах обстеження, а також в різні періоди спостереження (до і після лікування) вкладаються в межі референтних значень.

Зареєстровану регіональну резистентність до інгібіторів М2-каналів у розвинутих країнах в Україні практично не вивчали, але, можна припустити, що така резистентність не дося­гне значних розмірів у зв’язку з нечастим їхнім призначенням, зокрема Ремавіру. Цю нішу посіли препарати, які не є етіот- ропними, не володіють прямою противірусною дією і призна­чаються не з позиції доказової медицини.

ВИСНОВКИ

1. Етіологія гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ) у порівнюваних групах під час епідемії була спричи­нена переважно вірусом грипу типу А.
2. Включення у схему лікування препарату Ремавір у хворих на грип типу А із середньотяжким перебігом зумови­ло статистично значуще скорочення тривалості інтоксикації, ураження верхніх дихальних шляхів, зниження частоти роз­витку ускладнень.
3. Раннє застосування препарату Ремавір у комплексному лікуванні є ефективною формою стаціонарної та амбулаторно- поліклінічної допомоги хворим на грип типу А у період епідемії.
4. Зниження частоти ускладнень синхронізується з дани­ми літератури про значне (у 3-7 разів) зменшення розвитку гострих пневмоній у таких хворих, які своєчасно отримува­ли лікування зазначеним препаратом.
5. Застосування Ремавіру у комплексній терапії хворих на грип типу А характеризується доброю переносимістю і відсутністю побічних явищ.

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

Противовирусная терапия больных гриппом типа А В.П. Малый

Грипп традиционно остается важной проблемой современной ме­дицины. Опасность его определяется в первую очередь тяжестью течения, осложнениями, в ряде случаев он обостряет хронические соматические заболевания. Это требует использования с целью ле­чения противовирусных препаратов с прямым противовирусным действием. Перечень их весьма ограничен: используют две основ­ные группы лекарственных средств, обладающих прямым противо­вирусным действием: блокаторы М2-каналов (Ремавир/ремантадин) и ингибиторы нейраминидазы (озельтамивир, занамивир). Цель исследования: изучение эффективности Ремавира/ремантадина у больных со среднетяжелым течением гриппа и его исходы. Материалы и методы. Были обследованы 28 больных гриппом А, которые получали Ремавир/ремантадин по схеме с неотягощенным анамнезом, 18 больным гриппом А (контрольная группа) назначалась патогенетическая и симтоматическая терапия (без этиотропной терапии).

Результаты. Подтверждено позитивное влияние Ремавира на те­чение гриппа. Включение его в схему лечения больных со средне­тяжелым течением привело к статистически значимому снижению длительности признаков интоксикации и катаральных явлений, снижению частоты развития осложнений. Переносимость препа­рата хорошая, побочные явления не зарегистрированы. Заключение. Противовирусная терапия гриппа препаратом Ремавир является эффективной: у больных со среднетяжелым течени­ем приводит к сокращению продолжительности интоксикацион­ного синдрома и катаральных явлений, а также к снижению часто­ты развития осложнений.

Ключевые слова: грипп, этиотропная терапия гриппа, Рема­вир/ремантадин.

Antiviral therapy of patients with influenza A V.P. Maly

Traditionally the influenza is an important problem of modern medicine. The risk is determined primarily by the severity of the complications, in some cases, exacerbates chronic somatic diseases. This requires the use for the treatment of antiviral drugs with direct antiviral effect. The list of their very limited there are two main groups of drugs having direct antiviral effects: blockers of M2-channels (rimantadine) and neuraminidase inhibitors (oseltamivir, zanamivir).

The objective: was to examine the effectiveness of Remavir/riman­tadine in patients with moderate course of influenza and its out­comes.

Patients and methods. It was examined 28 patients with influenza, who received rimantadine scheme with no hereditary history, 18 patients with influenza a (control group) was administered patho­genetic and symptomatic therapy.

Conclusion. Antiviral remantadin’s therapy of influenza is effective still: at the patients with a moderate course a therapy has been result­ed in a shortening of intoxication syndrome and catarrhal phenome­non, and for the increase of frequency complications too.

Results. Confirmed the positive impact of Remavir on the course of influenza. Its inclusion in the treatment of patients with the moder­ate course led to a statistically significant reduction in the duration of symptoms of intoxication and catarrhal symptoms, reduce the incidence of complications. Tolerability is good, side effects were recorded.

Key words: influenza, etiotropic therapy of influenza, Remair/reman­tadin.

Сведения об авторе

Малый Василий Пантелеевич - Кафедра инфекционных болезней Харьковской медицинской академии последипломно­го образования, 61096, г. Харьков, пр-т Героев Сталинграда, 160; тел.: (0572) 97-11-50

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Белоусова Ю.Б. / Клин. фармако­логия: национальное руководство / Белоусова Ю.Б., Кунес В.Г., Лепахина В.К.; под. общ. ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. - ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1047 с.
2. Господарський І.Я., Рега Н.І., Гос­подарська Х.О. Проблема своєчасно­го призначення противірусної терапії у хворих на грип за умови супутнього хронічного обструктивного захворю­вання легень // Семейная медицина. - 2016. - № 1 (63). - С. 30-33.
3. Грипп и гриппоподобные инфек­ции (включая особо опасные формы гриппозной инфекции). Фундамен­тальные и прикладные аспекты из­учения. Бюллетень проблемной ко­миссии. / Под ред. В.И. Покровского, Д.К. Львова, О.И. Киселева, Ф.И. Ер­шова. - СПб.: Роза мира, 2008. - 109 с. - 20 с.
4. Деева Э.Г., Мельникова Т.И., Соло­губ Т.В., Киселев О.И. Химиопрепара­ты для лечения гриппа - современное состояние //Эпидемиол. и инфекц. бол. - 2013. - № 5. - С. 26-32.
5. Еропкин М.Ю., КарповаЛ.С., Конова­лова Н.И. и др. Грипп в сезоне 2014-2015 гг. в России: эпидеиология и свойства гриппа//Эпидемиол. и инфекц. бол. - 2015. - № 6. - С. 4-11.
6. Железникова Г.Ф. / Варианты им­мунопатогенеза острых инфекций у детей / Железнякова Г.Ф., Ивано­ва В.В., Монахова Н.Е. - СПб: Фоли­ант, 2007. - 253 с.
7. Зинчук О.М., Зубач О.О. Особли­вості ранньої діагностики, етіотропної терапії та профілактики грипу // Акту­альная инфектология. - 2013. - №1 (1). - С. 85-92.
8. Йосик Я.І. Клініко-патогенетичні особливості гострих респіраторних інфекцій та оптимізація діагностики і терапії: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.13 / Я.І. Йосик. - 2016. - 20 с.
9. Калюжин О.В., Челенкова И.Н., Понежева Ж.Б. Влияние респираторных вирусов на течение хронической об- структивной болезни легких: на пути к оптимизации лечения //Терапевтичес­кий архив. - 2015. - №3. - С.98-104
10. Карпова Л.С., Ишкина Е.Р., Столя­ров К.А. и др. Смертность от сомати­ческих и инфекционных заболеваний и ее корреляция с заболеваемостью гриппом и ОРВИ населения Санкт-Пе­тербурга (2004-2010 гг.)//Эпидемиол. и вакцинопрофил. - 2012. - № 4 (65). - С. 29-35.
11. Киселев О.И., Блинов В.М., Пла­тонов В.Г. Организация белков М1 и М2 в мембранах и молекулярная мо­дель действия ремантадина // Химио­терапия и химиопрофилактика грип­па и ОРЗ. - Л., 1990. - С. 10-16.
12. Крамарьов С.О., Євтушенко В.В., Палатна Л.О. Досвід застосування препарату ремантадин при лікуванні дітей з грипом та гострими респіра­торними інфекціями, що супроводжу­ються грипоподібним синдромом // Семейная медицина. - 2015. - №5(61). - С. 195-198.
13. Краснова Е.И., Лоскутова С.А., Пана- сенко Л.М. Современный подход к про­тивовирусной терапии острых респира­торных вирусных инфекций у детей. Как избежать полипрагмазии // Лечащий врач. - 2014. - № 10. - С. 65-60.
14. Львов Д.К. Пандемический грипп А (Н1 N1) рі!т09 / Д.К. Львов, Л.В. Колобухина, Е.И. Бурцева, М.Ю. Щелканов // Руководство по ви­русологии. Вирусы и вирусные ин­фекции человека и животных: моно­графия; под ред. Д.К. Львова.- М.: МИА, 2013. - С. 542-554.
15. Малый В.П., Андрейчин М.А., ред. Грипп (сезонный, птичий, пан­демический) и другие ОРВИ. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013.
16. Романцов М.Г., Мельнико­ва И.Ю., Смагина A.H., Шульдя- ков А.А. Эффективность циклоферо- на и оценка его безопасности при респираторных вирусных инфекциях у детей// Фундаментальные иссле­дования. - 2012. - ?N 2. - С. 208-214.
17. Eccles R., Loose I., Jawad M., Nyman L. Effect of acetylsalicylic asid on sore throat pain and other pain symptoms associated with acute upper respiratory tract infection// Pain Med. - 2003. - Vol. 4, N2. - Р. 118-124.
18. Thomas M., Del Mar C., Glasziou P. How effective are treatments other than antibiotics for acute sore throat? //Brit. J.Gen. Pract. - 2000. - Vol. 50, ?N 459. - Р. 817-820.
19. Bonzel L.,Tenenbaum Т., Schroten Н. Frequent detection of viral coinfection in children hospitalized with acute respiratory tract infection using a real-time polymerase chain reaction// Pediat. Infect. Dis. J. - 2008. - Vol. 27, N7. - Р. 589-594.