ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ №10, 2015; Вып. 2
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕЙРОМИДИНА И ГАЛАНТАМИНА ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
С. А. ЖИВОЛУПОВ1, Н. А. РАШИДОВ1, И. Н. САМАРЦЕВ1, Е. В. ЯКОВЛЕВ2
1Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург; 2Медицинский центр ОАО «Адми ралтейские верфи», Санкт-Петербург
A COMPARATIVE ANALYSIS OF THE EFFICACY OF NEUROMIDIN AND GALANTAMINE IN ALZHEIMER’S DISEASE
S. A. ZHIVOLUPOV1, N. A. RASHIDOV1, I. N. SAMARTSEV1, E. V. JAKOVLEV2
1Kirov Military Medical Academy, St. Petersburg; 2Medical Center «Admiralteyskie Verfi», St. Petersburg
Цель исследования – изучение изменений в когнитивной сфере у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) легкой и средней степени тяжести при лечении нейромидином и галантамином. Материал и методы. Проведено 20-недельное двойное слепое исследование с участием 58 больных 60–84 лет (средний – 73,2±6,7 года) с вероятным диагнозом БА. Они были рандомизированы в 2 группы: пациентам 1-й группы (n=28) был назначен нейромидин, 2-й группы (n=30) – галантамин. Эффективность препаратов оценивалась с помощью шкалы ADAS-cog/11. Результаты. Установили, что оба препарата достоверно улучшают или стабилизируют когнитивные функции. Более выраженные изменения были получены в группе пациентов, получавших нейромидин (р<0,05). Заключение. Высказано предположение, что эффективность антихолинэстеразной терапии при БА может быть обусловлена не только центральным, но и периферическим холинергическим действием.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, нейромидин, галантамин, центральное и периферическое холинергическое действие.
Objective – to evaluate the cognitive changes in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease after the treatment with acetylcholinesterase inhibitors – neuromidin and galantamine. Material and methods. Fifty-eight patients with probable Alzheimer’s disease, aged 60–84 years (mean 73.2±6.7), were enrolled in a 20-week double-blind parallel group study. All patients were randomized in 2 groups: group 1 (n=28) received neuromidin, group 2 (n=30) – galantamine. Treatment efficacy was evaluated with the ADAS-cog/11 scale. Results. Both drugs significantly improved or stabilized cognitive function in the patients. The most marked changes were obtained in the group of patients treated with neuromidin (р<0.05). Conclusion. The results suggest that the effectiveness of anticholinesterase treatment of Alzheimer’s disease could be determined not only by the central but also peripheral cholinergic action.
Keywords: Alzheimer’s disease, neuromidin, galantamine, central and peripheral cholinergic action.
Болезнь Альцгеймера (БА) является одной из основных причин прогрессирующей деменции у лиц пожилого возраста. Она затронула более 35 млн человек по всему миру, и, согласно прогнозам ВОЗ, до 2050 г. данным заболеванием будут страдать уже 115 млн [1]. Средняя продолжительность жизни от момента манифестации клинических проявлений до смерти составляет около 8,5 года. Несмотря на высокую медико-социальную значимость данной проблемы и большое количество клинических и экспериментальных исследований, эффективного лечения БА на сегодняшний день не существует вследствие недостаточной изученности ее природы.
Основной клинический признак БА – когнитивные расстройства, в основе которых лежит первичная недостаточность процессов запоминания. Прогрессирование нарушений памяти при БА происходит в соответствии с законом Рибо: вначале забываются недавние события, и лишь в последнюю очередь утрачиваются воспоминания о юности и детстве. По мере прогрессирования деменции к нарушениям памяти присоединяются расстройства пространственной ориентации и нарушения речи по типу акустико-мнестической афазии. Указанная триада (нарушения памяти, пространственные расстройства, афазия) составляет ядро клиники типичной БА, которое усугубляется поведенческими и психотическими расстройствами. Важной клинической особенностью БА является отсутствие первичных двигательных и сенсорных нарушений; лишь на поздних стадиях заболевания могут возникать неврологические проявления декортикации (хватательные рефлексы, феномен противодержания и др.) [2].
БА относят к нейродегенеративным заболеваниям. Считают, что наиболее значимые патологические изменения в головном мозге больных происходят в зонах, которые ответственны за реализацию высших корковых функций – в новой коре и гиппокампе [3].
Согласно современным представлениям, в основе патогенеза БА лежат дезинтеграция (функциональное разобщение) и дегенерация холинергических нейрональных сетей, преимущественно в базальных отделах переднего мозга, развивающиеся на фоне глутаматной токсичности и снижения ацетилхолинергической нейротрансмиссии в коре и других отделах головного мозга по типу прогрессирующего пресинаптического холинергического дефицита [4]. В связи с этим фармакологические стратегии лечения БА сфокусированы на их коррекции.
Для симптоматической терапии данного заболевания используются 2 класса медикаментозных средств: ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ) и антагонисты NMDA-рецепторов. В большом количестве международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований получены доказательства эффективности такрина, галантамина, ривастигмина и донепезила [5, 6] для терапии БА на стадиях легкой и умеренной деменции. В 1990 г. Минздравом СССР для терапии БА был рекомендован обратимый ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстеразы нейромидин (ипидакрин) – оригинальный препарат, выпускавшийся ранее под названием амиридин. Согласно Кохрейновской базе данных систематических обзоров, все ИХЭ, назначаемые для лечения БА, способствуют улучшению когнитивных функций у данной категории больных. В среднем, если оценивать эти изменения по 11-балльной шкале оценки БА (ADAS-cog/11), то они составляют 2,7 балла (95% доверительный интервал – от 2,3 до 3,0) [7]. Причем даже длительное лечение ИХЭ только замедляет прогрессирование БА и уменьшает вероятность помещения пациентов в психоневрологические интернаты [8], поэтому поиск новых терапевтических стратегий чрезвычайно важен для клинической практики.
На наш взгляд, из всех ИХЭ наиболее перспективными для дальнейшего использования в клинической практике представляются 2 препарата: нейромидин и галантамин. В основе двойного (периферического и центрального) действия нейромидина лежит обратимое ингибирование ацетилхолинэстеразы и, соответственно, повышение содержания ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах и головном мозге (за счет хорошей проницаемости через гематоэнцефалический барьер). Кроме того, нейромидин обладает способностью ингибировать бутирилхолинэстеразу [9], а также оказывать влияние на ГАМКергическую и катехоламиновую системы, что в сочетании с торможением амилоидогенеза в головном мозге предполагает нейропротективное действие препарата [10]. Результаты ряда исследований позволяют рассматривать нейромидин как препарат, способный модулировать нейропластические изменения в головном мозге, отражением которых является изменение длиннолатентных потенциалов нейронов СА1 в области гиппокампа, что связано с его М2-агонистической активностью [11]. Близкий к нейромидину по механизму действия галантамин в свою очередь отличается способностью аллостерически модулировать активность никотиновых холинорецепторов, что дает дополнительные преимущества по сравнению с другими препаратами этой группы (особенно в случаях нечувствительности к ним) [12].
Цель настоящего 20-недельного двойного слепого исследования в параллельных группах – изучение изменений в когнитивной сфере у пациентов с БА легкой и средней степени тяжести при лечении нейромидином и галантамином.
Материал и методы
В исследование были включены 58 больных, 35 мужчин и 23 женщины, в возрасте от 60 до 84 лет (средний – 73,2±6,7 года) с вероятным диагнозом БА, согласно критериям Национального института неврологических расстройств и инсульта (США) и Общества болезни Альцгеймера и ассоциированных расстройств (NINCDS-ADRDA), и длительностью нарушения когнитивных функций 4,1±2,4 года [13]. Обязательными критериями включения больных в исследование были результаты тестирования по шкале MMSE (Mini Mental State Examination) от 10 до 24 баллов, а также возможность постоянного наблюдения за пациентом со стороны родственников или сиделки вне лечебного учреждения весь период проведения терапии. Больные с другими нейродегенеративными заболеваниями, последствиями инфекционных заболеваний и травм головного мозга, а также с сосудистой деменцией из исследования исключались. Также критериями исключения были медицинские противопоказания для использования нейромидина и галантамина, указанные в инструкциях к препаратам. Все пациенты или их законные представители перед началом лечения подписывали информированное согласие на участие в исследовании.
На начальном этапе все больные были рандомизированы в 2 группы: 1-й группе пациентов (n=28) был назначен нейромидин в первые 4 нед в дозе 60 мг в сутки, в следующие 4 нед – 120 мг в сутки, а далее по 120–160 мг в сутки в зависимости от стадии заболевания; 2-й группе больных (n=30) по сходнойсхеме был назначен галантамин: первые 4 нед в дозе 8 мг в сутки, далее 4 нед в суточной дозе 16 мг, а впоследствии – по 16–24 мг в сутки также в зависимости от выраженности когнитивного дефицита и переносимости. Между указанными группами не было достоверных различий по возрасту, полу, длительности заболевания и выраженности когнитивного дефицита (табл. 1).
Эффективность терапии исследуемыми препаратами оценивалась с помощью шкалы ADAS-cog/11 (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive), использование которой для мониторинга изменений состояния пациентов с БА с различной степенью тяжести признано во всем мире. ADAS-cog включает в себя шкалу из 11 пунктов, которую используют для оценки тяжести выбранных областей когнитивных нарушений (память, речь, ориентировка, способность к умозаключениям). Анализ результатов включал изучение динамики изменений показателей 6 функциональных подшкал (выполнение многокомпонентных действий, память, ориентировка, пространственно-временнoе мышление, речь, внимание). В зависимости от клинического ответа на лечение все больные были стратифицированы на группы в соответствии со степенью изменения результатов заполнения шкалы ADAS-cog/11: >0, >4, >7 или >10 баллов. Оценка безопасности терапии включала учет частоты и выраженности побочных эффектов (на основании жалоб и физикального исследования), а также мониторинг параметров общеклинического и биохимического анализов крови в продолжение всего курса лечения.
Статистический анализ полученных данных проводили с помощью программы Statistica 6.0 в соответствии с рекомендациями по обработке результатов медико-биологических исследований [14]. Выбор соответствующих методик осуществлялся с учетом общепринятых правил системного анализа и моделирования динамических исследований.
Результаты
Полный цикл лечения завершили 53 (91%) пациента: 25 (89%) больных 1-й группы и 27 (90%) 2-й группы. К концу исследования 12 (48%) пациентов 1-й и 14 (52%) больных 2-й группы получали ИХЭ в максимальной дозировке (160 мг в сутки для нейромидина и 24 мг в сутки для галантамина).
Анализ результатов тестирования по шкале ADAS-cog/11, проведенного после 20-недельного лечения, позволил установить статически значимое улучшение среднего балла по сравнению с началом исследования как в 1-й группе больных, принимавших нейромидин, так и во 2-й, лечившихся галантамином. Достоверного различия в средних значениях шкалы ADAS-cog/11 между группами после 20 нед лечения выявлено не было. Однако клиническое улучшение в 1-й группе больных наблюдалось у большего числа пациентов. Более того, после изучения показателей подшкал ADAS-cog/11 оказалось, что в 1-й группе наблюдалось статистически достоверно более выраженное улучшение показателей по подшкалам «ориентировка» и «речь» по сравнению со 2-й группой больных. По другим подшкалам достоверных различий исследуемых параметров между группами зарегистрировано не было (табл. 2). Можно лишь отметить, что в 1-й группе больных БА, получавших нейромидин, у 20 (80%) человек отмечалось улучшение или отсутствие отрицательной динамики в соответствии с результатами тестирования по шкале ADAS-cog/11. Во 2-й группе пациентов, принимавших галантамин, таких больных было 21 (87%) (см. рисунок).
При анализе степени изменения результатов по шкале ADAS-cog/11 (>0, >4, >7 или >10 баллов) было установлено, что статистически более значимые изменения были получены в группе больных, получавших нейромидин, по сравнению с пациентами, принимавшими галантамин. Так, после 20-й недели лечения число больных, у которых результат тестирования по шкале ADAS-cog/11 был <20 баллов, оказалось достоверно больше среди пациентов 1-й группы – 84% (21 больной) против 52% (14 больных) во 2-й группе (р=0,015).
За весь период лечения у 31 (53%) больного отмечался как минимум 1 нежелательный побочный эффект: в 1-й группе – у 17 (61%) больных, а во 2-й – у 14 (47%). Наиболее распространенными побочными эффектами были тошнота, рвота, головокружение, диарея и слюнотечение (табл. 3). Все они относились к категории легких расстройств и носили кратковременный характер. Частота наблюдения побочных явлений, которые расценивались как «вероятно» или «почти несомненно» связанные с приемом антихолинэстеразных препаратов, составила 30 и 45% соответственно, при этом в 1-й группе больных эти явления наблюдались достоверно чаще (р<0,05).
В группе пациентов, получавших нейромидин, 3 (11%) человека были вынуждены прекратить участие в исследовании по причине выраженности побочных эффектов. В группе пациентов, получавших галантамин, таких больных оказалось 2 (7%); еще 1 (3%) пациент был исключен из исследования ввиду нарушения им условий исследования (длительный пропуск приема препарата).
При оценке неврологического статуса, данных общеклинического и биохимического анализов крови статистически достоверных различий между исследуемыми группами выявлено не было.
Обсуждение
Существуют различные схемы назначения ИХЭ, но все они предусматривают постепенное увеличение дозы для того, чтобы предупредить развитие побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта. Дозировка донепезила повышается только 2 раза, а ривастигмин, галантамин, нейромидин имеют более широкий спектр дозирования, что позволяет более точно подобрать дозу для конкретного пациента. Тем не менее, какой бы препарат не использовался, доза повышается до максимально переносимой (в пределах, предусмотренных инструкцией), после чего курс лечения проводится в течение 3 мес и более, чтобы можно было сделать заключение об эффективности или неэффективности терапии [7].
Если один из ИХЭ не оказывает терапевтического воздействия или вызывает непереносимые побочные эффекты, необходимо использовать другой, потому что, хотя эти препараты принадлежат к одному и тому же классу, они все различаются по механизму действия. К сожалению, пока отсутствуют четкие данные об алгоритме перехода с одного лекарственного препарата на другой. Условием «переключения» ИХЭ является перерыв в приеме препаратов, в 5 раз превышающий период полувыведения первого препарата перед началом лечения вторым (например, 60 ч для ривастигмина и 15 дней для галантамина) [7].
В настоящем 20-недельном двойном слепом исследовании в параллельных группах было продемонстрировано, что нейромидин и галантамин являются эффективными препаратами для лечения пациентов с БА легкой и средней степени тяжести. Несмотря на тот факт, что по многим сравниваемым параметрам после 20 нед терапии в обеих исследуемых группах достоверных различий выявлено не было, оказалось возможным отметить некоторые особенности действия нейромидина и галантамина. Так, анализ эффективности проводимого лечения в зависимости от степени изменения результатов по шкале ADAS-cog/11 (>0, >4, >7 или >10 баллов) показал, что статистически более значимые изменения были получены в группе больных, получавших нейромидин, по сравнению с пациентами, принимавшими галантамин. Кроме того, после изучения динамики изменений показателей подшкал ADAS-cog/11 оказалось, что в группе больных БА, принимавших нейромидин, наблюдалось достоверно более выраженное улучшение параметров по подшкалам «ориентировка» и «речь» по сравнению с группой пациентов, получавших галантамин. В то же время необходимо отметить более высокую частоту развития побочных эффектов в 1-й группе больных, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, что, вероятно, связано с более мощным периферическим холинергическим действием нейромидина.
Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что нейромидин достоверно улучшает и стабилизирует когнитивные функции у больных, страдающих легкими или умеренными формами БА, а также статистически достоверно улучшает или стабилизирует повседневное функционирование больных. Нейромидин достоверно снижает или стабилизирует степень выраженности психопатологической симптоматики у пациентов с легкими или умеренными стадиями БА, обладая сравнимыми с другими препаратами класса ИХЭ профилем побочных эффектов и переносимостью при назначении его с учетом рекомендуемых показаний и противопоказаний [15]. Постепенное увеличение дозы препарата позволяет улучшить его переносимость.
Эффективность нейромидина и галантамина при БА, по-видимому, обусловлена их центральным действием, что позволяет им модулировать нейромедиаторные нарушения в энторинальной коре – связующем звене в медиобазальной системе мозга, которое включает гиппокамп, принадлежащий к старой, лимбической системе мозга, и прилежащие области височной коры, относящиеся к новой коре. Речь идет о том, что ИХЭ могут тормозить развитие свойственного БА патологического процесса в головном мозге [16].
Что касается галантамина, то напомним, что он оказывает на пресинаптические никотиновые рецепторы действие, которое называется аллостерической модуляцией (аналогично физостигмину). Это приводит к повышению содержания ацетилхолина в синапсе посредством прямого воздействия на его пресинаптическое высвобождение, что защищает постсинаптические рецепторы от нарушений регуляции и может привести к более длительному действию препарата. Модуляция также улучшает внимание, что было продемонстрировано при БА в отношении галантамина, в отличие от донепезила или ривастигмина [5].
Нейромидин и галантамин обладают также периферическим действием, обусловливающим положительный эффект на подвижность пациентов, что позволяет снизить нагрузку на ухаживающих лиц. Данное обстоятельство имеет большое социальное и экономическое значение, так как только в прошлом году 15,5 млн ухаживающих лиц в США потратили 17,7 млрд неоплачиваемых часов на уход за страдающими БА, что оценивается в 9,3 млрд долларов [1].
ЛИТЕРАТУРА
1. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. American Psychiatric Association. Washington. 2013;5-10. doi:10.1176/appi.books.9780890425596.
2. Jack C, Albert M, Knopman D, McKhann G, Sperling R, Carrillo M, Thies B, Phelps C. Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging–Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011;7(3):257-262. doi:10.1016/j.jalz.2011.03.004.
3. Одинак М.М., Емелин А.Ю., Лобзин В.Ю., Воробьев С.В., Киселев В.Н. Современные возможности нейровизуализации в дифференциальной диагностике когнитивных нарушений. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. Спецвыпуск «Когнитивные и другие нервно-психические расстройства». 2012;2:51-55. doi:10.14412/2074-2711-2012-2509.
4. Villemagne V, Burnham S, Bourgeat P, Brown B, Ellis K, Salvado O, Szoeke C, Macaulay L, Martins R, Maruff P, Ames D, Rowe C, Masters C. Amyloid deposition, neurodegeneration, and cognitive decline in sporadic Alzheimer’s disease: A prospective cohort study. Lancet Neurol. 2013;12(4):357-367. doi: 10.1016/j.jalz.2013.04.253.
5. Ritchie C, Ames D, Clayton T, Lai R. Metaanalysis of randomized trials of the efficacy and safety of donepezil, galantamine and rivastigmine for the treatment of Alzheimer’s disease. Am J Geriat Psychiat. 2004;12:358-369. doi:10.1097/00019442-200407000-00003.
6. Kumar V. Clinical pharmacology of tetrahydroaminoacridine: a possible therapeutic agent for Alzheimer’s disease. Int J Clin Pharmacol Toxicol. 1989;27(30):478-485. doi:10.1016/s1388-2457(14)50343-4.
7. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006;1:CD005593. doi:10.1055/s-2006-956993.
8. Sevilla C, Caballero PE, Alfonso V, Gonzalez-Adalid M. Current treatments of Alzheimer’s disease: are main caregivers satisfied with the drug treatments received by their patients? Dement Geriat Cogn Dis. 2009;28:196-205. doi:10.1159/000236015.
9. Kojima J, Onodera K, Ozeki M, Nakayama K. Ipidacrine (NIK-247): A review of multiple mechanisms as an antidementia agent. CNS Drug Rev. 1998;4:247-259. doi:10.1111/j.1527-3458.1998.tb00067.x.
10. Nabeshima T, Yoshida S, Nabeshima T. Effects of the novel compound NIK-247 on impairment of passive avoidance response in mice. Eur J Pharmacol. 1988;154:263-269. doi:10.1016/0014-2999(88)90200-2.
11. Araujo D, Lapchak P, Robitaille Y, Gauthier S, Quirion R. Differential alteration of various cholinergic markers in cortical and subcortical regions of human brain in Alzheimer’s disease. J Neurochem. 1988;50:1914-1923. doi:10.1111/j.1471-4159.1988.tb02497.x.
12. Samochocki M. Galantamine is an allosterically potentiating ligand of neuronal nicotinic but not of muscarinic acetylcholine receptors. J Pharmacol Exp Ther. 2003;305:1024-1036. doi:10.1124/jpet.102.045773.
13. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan E. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology. 1984;34(7):939-944. doi:org/10.1212/wnl.34.7.939.
14. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. СПб.: ВМедА; 2005.
15. Дамулин И.В., Живолупов С.А., Зайцев О.С., Максимова М.Ю., Самарцев И.Н. Нейромидин в клинической практике. М.: ООО «Медицинское информационное агентство»; 2014.
16. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б., Коберская Н.Н., Мхитарян Э.А. Деменции. М.: МЕДпресс-информ; 2011.
