«ТИПИЧНЫЕ» И «АТИПИЧНЫЕ» ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ
Л. А. Громов, Е. Т. Дудко

25 октября 2003 г. olfa

                                                                                             ВІСНИК ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ФАРМАЦІЇ, № 10/2003

 

 

Леонид Громов, д-р мед. наук, профессор; Елена Дудко, канд. мед. наук

Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины

 

Психофармакологии, как науке о веществах, действующих на головной мозг и изменяющих пси­хические функции, исполнилось 50 лет. Ее рож­дение датируется 1952 годом, когда впервые был применен аминазин для лечения психических за­болеваний. Это было начало первой группы психо­фармакологических средств — нейролептиков.

Затем были созданы новые психотропные пре­параты, что позволило классифицировать их сле­дующим образом: нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты, психостимуляторы, ноотропы.

Нейролептики и транквилизаторы оказывают депримирующее влияние на центральную нервную систему, антидепрессанты, психостимуляторы и ноотропы — активирующее.

В каждую из этих групп психофармакологиче­ских средств, особенно, нейролептиков, транкви­лизаторов и антидепрессантов, входит довольно разнообразная номенклатура лекарственных пре­паратов, которые отличаются как по химической структуре, так и по механизму действия.

Во главе каждой группы стоят препараты с из­вестным механизмом действия, получившие назва­ние «типичные».

Нейролептики — это производные фенотиазина и бутирофенона.

Антидепрессанты возглавляют ингибиторы МАО (моноаминоксидазы), а также избирательные и неизбирательные блокаторы обратного захвата моноаминов.

«Типичными представителями транквилизато­ров являются производные 1,4-бензодиазепина. Разнообразная по химической структуре, фармако­логической активности и основным элементам ме­ханизма действия группа психофармакологических средств, отличающихся от «типичных» нейролепти­ков, антидепрессантов и транквилизаторов, состав­ляет соответственно «атипичные» нейролептики, антидепрессанты и транквилизаторы.

В данной работе рассматриваются «типичные» и «атипичные» транквилизаторы.

К «типичным» транквилизаторам, производным 1,4-бензодиазепина, относятся диазепам (сибазон), клоназепам, флуразепам, феназепам, лоразепам, альпразолам, оксазепам, медазепам, нитразепам, флунитразепам, триазолам, бротизолам, тетразе- пам, клобазам, гидазепам.

Все эти препараты в разной степени оказывают анксиолитическое, гипногенное, миорелаксирующее и транквилизирующее действие.

Основным положительным фармакологическим свойством «типичных» транквилизаторов является их анксиолитическое влияние, т.е. способность устра­нять тревогу, страх, панику, нервное напряжение.

В последние годы достигнуты большие успехи в понимании механизмов действия производных 1,4-бензодиазепина и небензодиазепиновых снот­ворных — зопиклона, золпидема. Это связано с рас­шифровкой молекулярного строения рецепторов ГАМК и ГАМК-бензодеазепинового рецепторного комплекса. Последний является биологической ми­шенью действия бензодиазепинов.

Фармакологически различают бикукуллинчувствительные ГАМК_А-рецепторы и баклофенчувствительные ГАМК_Б-рецепторы. ГАМК_А-рецепторы связаны с ионными каналами клеточной мембраны для ионов С1» (хлора). ГАМК_Б-рецепторы ассоции­руются с G-протеин-связанными рецепторами и Са²+-каналами [9, 12].

Наиболее хорошо изучены ГАМК_А-рецепторы. Установлено, что ГАМК_А-рецептор — это пентамер­ный белок, состоящий из пяти самостоятельных про­теинов, которые образуют розетку вокруг мембран­ного канала для ионов хлора. Открытие канала для трансмембранного тока ионов С1 внутрь клетки вы­зывает гиперполяризацию мембраны, что определяет ингибирующую (тормозную) функцию нейрона. Ли­гандом этих каналов является гамма аминомасляная кислота (ГАМК) [11, 16, 21]. На эти каналы действуют бензодиазепины и небензодиазепиновые снотвор­ные [17]. Белки ГАМК_А-рецепторов состоят из цело­го ряда субъединиц (а, р, у), которые в свою очередь подразделяются на подтипы (а₁, Р₁₃, у₂ и т.д.) [8, 17]. Теоретически предполагается наличие 36 подтипов субъединиц ГАМК_А-рецептора. Структурное обра­зование субъединиц белков ГАМК_А-рецептора зако­дировано в человеческой хромосоме 5 [22]. Каждый из белков подтипов субъединиц ГАМК_А-рецепторов имеет якорные аминокислоты, с которыми свя­зываются ГАМК-позитивные, ГАМК-негативные, бензодиазепиновые и снотворные вещества, что во многом детерминирует их фармакодинамический профиль действия (рис. 1). Считается, что на рас­щепленной поверхности ГАМК_А-рецептора между, а и у его субъединицами встроен бензодиазепиновый рецептор, с которым взаимодействуют бензодиазепиновые транквилизаторы и снотворные средства, в том числе небензодиазепиновой структуры (зопиклон, золпидем) [12]. Эта молекулярная структура получила название ГАМК-хлорбензодиазепиновый

Рис. 1.Схематическое представление ГАМК-рецептора млекопитающих, встроенного в мембрану клетки; пока­заны а, в, и у-субъединицы и связывающие участки для ГАМК и снотворных средств.

рецепторный комплекс (рис. 2). Бензодиазепины связываются с якорными аминокислотами субъе­диниц ГАМК-хлорбензодиазепинового рецептор­ного комплекса внутри хлорного канала, тогда как снотворные средства — на поверхности этого канала. Ключевыми аминокислотами для а-субьединицы ГАМК_А-рецептора являются гистидин (Hig) в по­ложении 102 аминокислотной последовательности белка, тирозин (Туг) — 159 и глицин (Gly) — 200. Для у-субъединицы — фенилаланин

(Phe) -77, метионин (Met) — 130 и треонин (Thr) — 142 [7, 23]. Связывание с этими ключевыми аминокислотами в различных субьединицах ГАМК-хлорбензодиазепинового ком­плекса определяют физиологические и фармаколо­гические эффекты эндогенных и экзогенных лиган­дов этого рецепторного комплекса (рис. 3).

Рис. 2. Предполагаемый молекулярный механизм дей­ствия бензодиазепинов.

БР — бензодиазепиновый рецептор; бензодиазепиновая молекула изображена в виде треугольника; ГАМК-Р — ГАМК-рецептор;

С1 — хлорид, проходящий через хлорный канал.

При этом, в отсутствие ГАМК, бензодиазепины не влияют на хлорную проводимость нейрональных мембран. Более того, они не влияют на число хлор­ных каналов и движение ионов С1^-, но удлиняют возможность существования открытых ионных ка­налов в ответ на действие ГАмК.

Среди нежелательных побочных эффектов бензодиазепинов наиболее существенными являются миорелаксация, снижение памяти и развитие фи­зической и психической зависимости. Синдром за­висимости формируется при хроническом лечении определенными бензодиазепинами [18].

Показано, что при длительном введении бензодиазепинов снижается количество РНК мессендже­ра, кодирующего различные субъединицы ГАМК- бензодиазепинового рецепторного комплекса в коре мозга. При этом снижается экспрессия генов а₁, Р₂, у₂ субъединиц, которые являются самыми распростра­ненными в ГАМК_А-рецепторе. Это снижение регуля­ции транскрипции генов, которые кодируют образо­вание субъединиц а₁, Р₂, у₂, происходит на 5 хромосоме [13]. Такие же изменения (но более ограниченные) транскрипции генов субъединиц наблюдаются при длительном введении зопиклона и золпидема [14], что может приводить к развитию зависимости при хрони­ческом применении этих снотворных средств.

К «атипичным» транквилизаторам относятся амизил, оксилидин, адаптол, ноофен, тофизопам, триоксазин, азапироновые производные (буспирон, ипсапирон, тандоспирон, гепирон). В связи с вы­раженной ю-холинолитической активностью амизил и оксилидин в настоящее время в клинической практике в качестве транквилизаторов практически не используется. Тофизопам, ноофен и триоксазин наряду с транквилизирующим действием оказывает определенное психостимулирующее влияние.

Группу «атипичных» транквилизаторов составля­ют различные по химической структуре и во многом с неизвестным механизмом действия лекарственные препараты, которые также оказывают анксиолити­ческое действие, но не вызывают миорелаксации, мнестических расстройств и синдрома зависимости.

Транквилизирующее влияние препаратов семей­ства буспирона определяется их способностью мо­дулировать серотонинергическую передачу, которая наряду с ГАМК-ергической системой в ЦНС вы­полняет ингибирующую (тормозную) функцию.

Своеобразными психофармакологическими свой­ствами обладает Адаптол (2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8- тетраазибицикло (3,3,0) октандион-3,7). Этот препарат оказывает умеренное транквилизирующее влияние и практически не вызывает побочных эффектов. Адаптол по химическому строению близок к метаболитам орга­низма, т.к. состоит из двух молекул мочевины. Поэтому считается, что препарат может оказывать метаболиче­ское действие, нормализуя нарушенные стрессом раз­личные метаболические процессы; кроме того, адаптол может влиять на функционирование нейромедиатор­ных систем. Однако механизм действия адаптола до конца не выяснен [5]. Согласно данным литературы, препарат проявляет антагонистическую активность по отношению к возбуждающей адренергической и глутаматергической системам и усиливает функциони­рование тормозных серотонин— и ГАМК-ергических механизмов мозга.

Рис. 3. Роль индивидуальных аминокислот ГЛМК_А-рецептора в связывании с бензодиазепинами и другими препаратами. Показаны аминокислоты на (а) а (вверху) и (Ь) у (внизу) субъединицах ГЛМК_А-рецептора, чьи мутации изменяют взаимодействия при связывании препарата. Предполагаемая роль каждой из аминокислот обозначена в рамках.

Такое представление обосновыва­ется тем, что препарат ингибирует фенаминовое воз­буждение, снижает уровень норадреналина в мозге и снижает токсичность фенамина, а также препятству­ет повышению содержания глутамата в мозге, вызы­ваемому стрессом. Наряду с этим, адаптол повышает уровень серотонина в крови и в стволе мозга. В мозге повышается также количество ГАМК. Кроме того, адаптол усиливает ареколиновый тремор [5]. Следует, однако, отметить, что указанные эффекты регистри­ровались при введении больших доз адаптола (1000­1500-2000 мг/кг), что составляет 1/2-1/3 от ЛД₅₀ если принять во внимание, что ЛД₅₀ препарата находится в пределах 3500 мг/кг. Учитывая достаточную лечебную эффективность адаптола и его популярность среди врачей и пациентов, нами были предприняты система­тические исследования, направленные на выяснение механизмов действия этого препарата. В наших иссле­дованиях, при изучении механизма действия адаптола, был использован метод фармакологического анализа функционирования нейромедиаторных систем. С этой целью оценивалось влияние адаптола на основные эф­фекты селективных анализаторов функционирования ГАМК-, глицин-, глутамат-, адрено-, дофамино— и холинергической систем. Адаптол вводился внутриже­лудочно в дозе 500 мг/кг за 1 ч до внутрибрюшинной инъекции соответствующих анализаторов (стрихнин- глицинергическая система; пикротоксин, тиосемикар- базид, бикукуллин,коразол-ГАМК-ергическаясистема; никотин, ареколин, эзерин-холинергическая система; апоморфин, галоперидол-дофаминергическая систе­ма, сиднокарб-адренергическая система; каиновая кислота-глутаматергическая система). Проведенные исследования показали, что адаптол не предупреждал развитие судорог при введении коразола, пикротоксина, бикукуллина, тиосемикарбазида, стрихнина, каи­новой кислоты и никотина. Следовательно, адаптол не оказывает существенного влияния на ГАМК-, глицин-, глутамат— и Н-холинореактивные системы. Препарат также не изменял эффекты ареколина и эзерина. На­ряду с этим, адаптол снижал выраженность галоперидоловой каталепсии, но не устранял апоморфиновую стереотипию. Препарат предупреждал сиднокарбовую гипертермию, но усиливал двигательную гиперак­тивность, вызванную сиднокарбом. Эти результаты дают основания предположить, что адаптол, в плане действия на нейромедиаторные системы, оказывает основное влияние на катехоламинергическую систему, которая, как известно, является одной из ведущих ней­рохимических систем реагирования при стрессорных воздействиях и эмоциональных реакциях. При этом можно констатировать, что адаптол сочетает свой­ства дофаминпозитивного и своеобразного агониста- антагониста адренергической системы. Это важно для понимания клинических эффектов адаптола, так как препараты с таким механизмом действия могут снижать явления страха, тревоги, эмоционального напряжения и одновременно с этим активировать нейрофизиологи­ческие функции при астеноневротическом синдроме.

Стрессорные воздействия инициируют развитие «оксидантного стресса». Активация при этом процес­сов свободнорадикального окисления является причиой структурнофункциональной дезорганизации кле­точной мембраны, а значит, синаптической передачи.

В литературе имеются сведения о том, что адаптол оказывает прооксидантное действие [5]. В то же время, мочевина рассматривается как эталонный антиоксидант, наряду с а-токоферолом, дибунолом и другими референтными антиоксидантными пре­паратами [1,2,20]. Выше указывалось, что по хими­ческой структуре адаптол состоит из двух молекул мочевины. Все это оправдывало исследование воз­можной антиоксидантной активности адаптола.

Антиоксидантные свойства адаптола изучали по ингибированию супероксидрадикала в системе аутоокисления адреналина, по торможению процессов пероксидации в гомогенате ткани головного мозга, вызванных токсической концентрацией донаторов нитратов (нитрозирующий стресс) и по торможе­нию окислительной модификации белков в условиях окислительного стресса in vitro [3, 10, 15]. Влияние адаптола на процессы свободно-радикального окис­ления (СРО) определялось по его антирадикальной активности (АРА), антиоксидантной активности (АОА) и содержанию малонового диальдегида (МДА). Полученные результаты приведены в таблицах 1-4.

Как видно из представленных данных, у адапто­ла обнаружен антиоксидантный эффект. При этом адаптол в концентрации в 1,5 раза ниже, чем моче­вина, в 1,5 раза превышает мочевину по АРА (табл. 1). Данный факт свидетельствует о том, что находя­щиеся в структуре молекулы адаптола два остатка мочевины сообщают последней свойства «ловуш­ки» супероксидрадикала. Этот эффект у адаптола более сильный, чем у мочевины.

Антиоксидантная активность адаптола, при не­ферментативном инициировании СРО, оказалось в 1,5 раза выше, чему известного антиоксиданта дибу- нола (ионола) (табл. 2). Адаптол проявляет также АОА в условиях моделирования нитрозирующего стресса in vitro, превышая действие дибунола в 2 раза (табл. 3) Подобный эффект адаптола связан с его способ­ностью ингибировать супероксидрадикал (табл. 1) и, возможно, предотвращать образование ONOO^-.

Исследование АОА адаптола в условиях окисли­тельного стресса in vitro показало, что адаптол тормо­зит образование альдегидных продуктов окисления белков головного мозга крыс на 27,3% (при максимуме поглощения 270 нм) и карбоксильных (конечных) про­дуктов окисления белков (при 363 нм) на 34% (табл. 4). По этому тесту адаптол превосходит мочевину, которая вообще не тормозит образование карбоксильных про­дуктов окисления белков головного мозга крыс.

Таким образом, в механизме действия препарата «Адаптол» присутствует прямой антиоксидантный эффект, который заключается в способности инги­бировать активные формы кислорода и за счет это­го тормозить переоксидацию не только липидов, но и белков. Учитывая, что липидный бислой и белки составляют структурно-функциональную основу клеточной оболочки, которая нарушается при оксидантном стрессе, становится понятным ключевое значение антиоксидантных свойств адаптола в ме­ханизме его мембраностабилизирующего, адаптогенного и транквилизирующего действия.

Таблица 1

Антирадикальная активность адаптола по ингибированию супероксирадикала in vitro

Препарат	Концентрация, мкМ	оптическая плотность, д	ара,%
Контроль (адреналин)	2,25-10-3	0,17±0,005	—
Адаптол	0,30	0,095±0,0015**	44,0
Мочевина	0,50	0,12±0,002**	30,0

Примечание: в таблицах 1-4

* — достоверные различия по сравнению с интактной;

** — достоверные различия по сравнению с контролем.

Таблица 2

Антиоксидантная активность адаптола при неферментативном инициировании СРО in vitro

Препарат	Концентрация, мкМ	МдА, мкМ/мл	APA,%
Интактная	—	0,28±0,007	—
Контроль (FeS04)	25,0	4,50±0,07*
Адаптол	2,4	2,50±0,03**	44,0
Дибунол	3,0	3,2±0,04**	28,0

Таблица 3

Влияние адаптола на содержание малонового диальдегида (МДА) в гомогенате головного мозга крыс при моделировании нитрозирующего стресса in vitro

исследуемые серии	Концентрация, мкМ	МдА, мкМ/г ткани	% снижения
Интактная	—	0,55±0,002	—
Контрольная (стресс) Нитропруссид натрия	—	2,52±0,075*	—
Адаптол	1,24	1,95±0,065**	-22,6
Дибунол	2,28	2,24±0,027*	-11,0

Таблица 4

Влияние адаптола на окислительную модификацию белков в тканях мозга крыс при моделировании окислительного стресса in vitro

исследуемые серии	Концентрация, мкМ	Продукты окислительной модификации белка д.е. 1 г ткани
		270 им	363 нм
Интактная	—	4,08±0,08	12,6±0,10
Контрольная (стресс) Н202 - 50 мМ, FeS04 - 10 мМ	—	27,6±0,074*	48,5±2,60*
Адаптол	1,24	20,1±0,52**	32,0±1,14**
Дибунол	3,0	24,0±0,44	44,0±2,31

В пользу мембранотропного действия адаптола свидетельствуют еще ряд положений.

Первое. Квантово-химические расчеты элек­тронных орбиталей молекулы адаптола и молекул аминокислот, составляющих белковый остов а— и у-субъединиц ГАМК-рецептора показали возмож­ность средней силы взаимодействия препарата с треонином (Тhr 142) у-субьединицы (см. рис. 3). Эта аминокислота у-субъединицы не связывается с бензодиазепиновыми транквилизаторами.

Рис.4. Механизм действия адаптола

Представленный анализ позволяет сделать за­ключение о том, что адаптол может быть агонистом ГАМК_А-рецептора (небензодиазепинового его ло­куса) на пост— или пресинаптической мембране.

Второе. Из данных литературы [6] известно, что мочевина обладает сильным фузигенным действи­ем, т.е. усиливает слияние мембран пресинаптиче­ских везикул с пресинаптической мембраной. Этот процесс инициирует зкзоцитоз, т.е. высвобождение медиаторов из пресинаптического депо.

Так как молекула адаптола состоит из 2 фрагмен­тов мочевины, то можно предполагать, что препарат также обладает фузигенными свойствами, усиливая высвобождение тормозных и активирующих медиа­торов, оптимизируя тем самым процессы возбуждения и торможения в центральной нервной системе.

На основании полученных результатов исследо­ваний и данных литературы можно представить схе­му механизмов действия адаптола (рис. 4).

Исходя из полученных экспериментальных дан­ных, можно сделать вывод о том, что ключевым мо­ментом в механизме действия адаптола являются его антиоксидантные свойства. Адаптол также де­монстрирует свойства агониста-антагониста адренергической системы, что объясняет его выражен­ные нормостенические эффекты.

Кроме того, препарат обладает дофаминпозитивным влиянием, что клинически проявляется в его активирующем компоненте действия. Имеются экспе­риментальные предпосылки, свидетельствующие о том, что адаптол обладает фузигенной активностью и проявляет свойства агониста небензодиазепинового локуса ГАМК-рецептора. Таким образом, сочетание нейрометаболического и нейромедиаторного дей­ствия адаптола объясняет полифункциональность его нейрофармакологических эффектов.

Согласно определению Г.ААвруцкого (цит. по М.Д.Машковскому [4]), транквилизаторы, адресу­ясь главным образом к психопатологическим рас­стройствам невротического уровня, способствуют устранению широкого круга невротических и невро­зоподобных расстройств, уменьшая, прежде всего, эмоциональную напряженность, тревогу и страх.

Анализ экспериментальных и клинических данных по механизму действия и фармакологическим эффектам «типичных» и «атипичных» транквилизаторов позволяет предложить схему выбора лечебной такти­ки фармакотерапии различной клинической симпто­матики при неврозах и неврозоподобных состояниях.

На рис. 5 приведены варианты выбора «стандар­тизированной схемы лечения», в соответствии с со­временными воззрениями.

Рис. 5. Выбор стандартизированного лечения невротических и неврозоподобных состояний

ЛИТЕРАТУРА

1. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. — М.: Медицина, 1989. -368 с.
2. Дунаев В.В., Беленичев И.Ф., Коваленко СИ. Антирадикальная и антиокислительная активность соединений призводных 1,2,4-триазола и хиназолина при ишемии мозга//Укр. биохим. журн. — 1996. — Т68. №1. — С. 100-104.
3. Губский Ю.І., Дунаев В.В. Беленічев та ін. Методи оцінки антиоксидантних властивостей фізіологічно активних сполук при ініціюванні вільно радикальних процесів у дослідах in vitro: Метод. рекомендації. — К.: ДФЦ МОЗ України, 2002.-26 с.
4. Машковский М.Д, Лекарственные средства. — М: Медицина, 1993. — Т1. — С. 86.
5. Заиконникова И.В., Зимакова И.Е., Лебедев О.В., Хмельницкий Л.И. Мебикар. — М., 1990, — 45 с.
6. Трикаш И.О., Терлецкая Я.Т, Колчинская Л.И., Малышева М.К. Способность латротоксинподобного белка голов­ного мозга вызывать слияние отрицательно заряженых липосом//Нейрофизиол. — 1993. — №1 (5). — С. 329-334.
7. Arin J. , Brooks-Kagal А. , Weiss О. S. Two tyrosine residues on the a subunit are crucical for benzodiazepine binding and allosteric modulation of aminobutyric acid_A receptors/ /Мої. Pharmacol. — 1997. -V.51. — P. 833-841.
8. Barnard E. A., Skolnik P, Bateson A.N.,Sieghart W International Unipn of Pharmacology-XV -Subtypes of g-aminobutyric acid_A receptors — classification the basis of subunit structure and receptor function//Pharmacol. Rev. — 1998. — V50. — P 291-313.
9. Chebib M., Johnston G.A.R. GABA-Activated Ligand Gated Ion Channels: Medicinal Chemistry and Molecular Biology//J. Med. Chem. - 2000. - V.43,№8. - P 1427-1447.
10. Daneshvar В., Frandes H.,Autrup H. g-Glytamyl semialdehyde and 2-amino-adipic semialdehyde: Biomarkers of oxidative damarge to protein// Biomar kers. — 1997. — V.14, №2. — P 236-245.
11.  DevisPA^^nm M.C,Hales TG.,Kirkness E.F. Insensitivity to anaesthetic agents conferred by a class of GABA_a receptor subtunit//Nature. - 1997. - V.385. - P 820-823.
12. Doble A. New insights into the mechanism of action of hypnotics//J.Psychopharmacol. - 1999. - V13, №4 (Suppl.1). - P 11-20.
13. Holt R.A, Batesoл A.N., Martin I.L. Chronic treatment with diazepam or abecamil differentially affects the expression of GABA_a receptor subunit mRNAs in the rat cortex//Neuropharmacol. - 1996. - V.35. - P 1457-1463.
14. Holt R.A.,Bateson A.N.,Martin I.L Chronic Zolpidem treatment alters GABA_a receptor mRNA levels in the rat cortex//Eur. S-Pharmacol. - 1997. - V.329. - P 129-132.
15. Hausladen A. NO and metalloprotein//Eur. Cell Biol. - 1998. - V. 75 (Suppl.48). - P 32-38.
16. Johnston G.A. R. GABA_a receptor pharmacology //Pharmacol. Ther. - 1996. - V.69. - P 176-198.
17. Korpi E. R., Muttila M.J., Wisden W, Luddens H. GABAA receptor subtypes - clinical efficacy and selectivity of benzodiazepine site ligands // Ann. Med. - 1997. - V.29. - P 275-282.
18. Ladez M. Benzodiazepines. A risk - benefit profit И CNS Drugs. - 1994. - V. 1. - P .377-387.
19.  Mehta A.K., Ticku M.K. An update on GABA_a receptors//Brain Res. Rev. - 1999. - V.29. - P 196-217.
20. Riondel J.,Glise D.,Fernandez-Carlos T. In Vitro comparative study of cytolysis mediated by natural Killes alls towards ma­lignant alls preincubated with antioxidants//AnticancerRes. - 1998. - V.18, №3. - P 1757-1763.
21.  SieghartW Structure and pharmacology ofg-aminobutyric acid_A receptor subtypes//Pharmacol. Rev. - 1995. - V47. - P 181-234.
22. Whiting P.S., Mc. Kernan R.M., Wafford K.A. Structure and pharmacology of vertebrate GABA_a receptor subtypes//Intl. Rev. Neurobiol. - 1995. - V.38. - P 95-138.
23. Wieland H.A., Luddens H.,Seeburg PH. A single histidine in GABA_a receptors is essential for benzodiazepine agonist binding// Biol. Chem. -1992. - V.267. - P 1426-1429.