ВОЗМОЖНОСТИ И КРИТЕРИИ ВЫБОРА ПРЕПАРАТОВ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ ДЕМЕНЦИЙ
С. Г. Бурчинский

16 февраля 2017 г. olfa

УКРАЇНСЬКИЙ ВІСНИК ПСИХОНЕВРОЛОГІЇ. 2016. Том 24, випуск 4 (89)

 

С. Г. Бурчинский

ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», г. Киев, Украина

 

В статье рассмотрены современные проблемы фармакотерапии различных форм деменций. Обоснована концепция холинергической фармакотерапии как эф­фективного пути патогенетического воздей­ствия на ослабление когнитивных процес­сов. Особое место в качестве инструмента лечебной стратегии нейродегенеративных и сосудистых форм деменций отведено препарату с комплексным холинергическим механизмом действия — нейромидина. Подробно проанализированы особеннос­ти действия, клиническая эффективность и безопасность Нейромидина, его преиму­щества перед другими холинергическими средствами и обоснована целесообраз­ность его применения при деменциях.

Ключевые слова: деменции, фармако­терапия, Нейромидин

В статті розглянуті сучасні про­блеми фармакотерапії різних форм деменцій. Обґрунтована концепція холінергічної фармакотерапії як ефек­тивного шляху патогенетичного впли­ву на ослаблення когнітивних про­цесів. Особливе місце як інструмент лікувальної стратегії нейродегенеративних і судинних форм деменцій відведено препарату з комплексним холінергічним механізмом дії — нейромідину. Докладно проаналізовані особливості дії, клінічна ефективність і безпека Нейромідину, його переваги перед іншими препаратами цієї групи та обґрунтована доцільність його за­стосування при деменціях.

Ключові слова: деменції, фармако­терапія, Нейромідин

In the present paper the modern problems of pharmacotherapy of differ­ent forms of dementia have been looked. A concept of cholinergic pharmacotherapy as effective way of influence on cogni­tive decline has been grounded. A main attention paid to use of drug with com­plex cholinergic mechanisms of action - Neuromidin as an instrument of treat­ment strategy of neurodegenerative and vascular forms of dementia. Peculiarities of action, clinical efficacy and safety of Neuromidin, its advantages compared with other drugs of this group, have been analyzed in details, and expediency of its use in different forms of dementias have been grounded.

Key words: dementia, pharmacothe­rapy, Neuromidin

 

Разработка средств и методов фармакотерапии всех форм деменций является одним из наиболее актуаль­ных направлений в нейрофармакологии, неврологии и психиатрии. Это обусловлено высокой значимостью проблемы болезни Альцгеймера (БА) и сосудистой деменции (СД) в инвалидизации населения старших возрастных групп. Сегодня ВОЗ расценивает БА как одну из главных причин инвалидности и зависимости у старых людей. В частности, в США около 50 % лиц, находящихся в гериатрических учреждениях, страдают БА и родственными заболеваниями, ведущими к той или иной степени слабоумия [43].

Украина по возрастному составу населения явля­ется одной из наиболее «старых» стран не только СНГ, но и Восточной Европы в целом. Доля лиц пенсионного возраста в Украине составляет 23—25 % всей попу­ляции, а согласно прогнозам демографов, до 2025 г. этот показатель превысит 30 % [22]. Поэтому проблема своевременной диагностики и эффективного лечения деменций различного генеза для отечественной медицины представляет особую актуальность.

В рамках скринингового исследования распростра­ненности деменции у лиц старше 60 лет в отечественной популяции (г. Киев) выявлено, что частота встречаемости различных форм деменций у данной категории лиц составляет 10,4% [2], т. е. примерно соответствует аналогичным показателям в развитых странах.

Что касается собственно сосудистой формы де­менций, то здесь темпы роста заболеваемости также впечатляют — в среднем на 40% за 5 лет [7]. Во многом это связано с возрастанием частоты случаев инсульта, дисциркуляторной энцефалопатии, хронических на­рушений мозгового кровообращения, являющихся ведущими факторами развития сосудистой деменции.

При этом в Украине именно СД является наиболее распространенной формой деменции — на ее долю приходится 42% [19], что связано с высокой частотой цереброваскулярной патологии и меньшей продолжи­тельностью жизни по сравнению с развитыми странами, т. е. значительная часть населения Украины просто не доживает до возраста манифестации БА. Вместе с тем, в большинстве случаев при СД выявляется в той или иной степени и нейродегенеративный компонент, поэтому в клинической практике чаще встречаются не изолированные сосудистые, а смешанные формы деменций, что определяет терапевтическую стратегию у таких больных.

Не останавливаясь подробно на современных кон­цепциях этиологии и патогенеза сенильных деменций, отметим лишь, что, как известно, ведущим нейрохими­ческим механизмом развития деменций (БА, а также смешанных нейродегенеративно-сосудистых форм) является выраженная дегенерация холинергических нейронов и, соответственно, значительное снижение уровня ацетилхолина в коре и подкорковых структу­рах [23, 39]. Выраженность холинергических нарушений коррелирует со степенью деменции и гибелью нейро­нов. Увеличение концентраций ацетилхолина в мозге, в свою очередь, способствует росту нейронов и уве­личению числа синапсов, т. е. оказывает выраженный нейропластический эффект. Поэтому холинергическая фармакотерапия сегодня может рассматриваться в ка­честве реально обоснованного патогенетического воздействия на механизмы развития БА и других форм деменций [6, 15, 32, 39].

Фармакологическая стимуляция холинергической нейромедиации предусматривает активацию биосин­теза и выброса ацетилхолина (холин, лецитин), тормо­жение его распада в синаптической щели (ингибиторы холинэстеразы), активацию рецепторного связывания.

На сегодняшний день данный подход (при применении на ранних стадиях заболевания) в клиническом плане является наиболее эффективным с точки зрения тормо­жения развития когнитивных нарушений и в наиболь­шей степени отражающим стратегию патогенетической терапии.

Однако и здесь существует своя дифференциация. Воздействие на пресинаптическое звено путем стиму­ляции биосинтеза ацетилхолина (холин, лецитин) в боль­шинстве случаев оказывается неэффективным [8, 34]. Значительно большие надежды связываются с раз­работкой селективных агонистов постсинаптических М1- и Н-холинорецепторов, однако до широкого внедре­ния их в клиническую практику еще достаточно далеко. Поэтому наиболее известным и популярным инструмен­том фармакотерапии БА сегодня являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ).

На сегодняшний день именно ИАХЭ оказались един­ственной группой лекарственных средств, удовлетво­ряющих потребности клинической практики, т. е. способ­ными оказывать клинически значимый терапевтический эффект при удовлетворительном уровне побочного действия [1, 40, 41].

Ингибирование активности ацетилхолин-разрушающего фермента — ацетилхолинэстеразы (АХЭ) имеет своим следствием повышение синаптической концентрации медиатора и, соответственно, усиление физиологических эффектов, опосредуемых взаимодей­ствием ацетилхолина с постсинаптическими холинорецепторами. Кроме того, под влиянием ИАХЭ снижается повышенная активность глутаматергической нейро­медиации и, соответственно, ослабляется другое важное звено патогенеза деменций, связанное с избыточной активацией глутаматергических процессов в мозге [17], а также тормозится образование амилоида в мозге, ослабляются воспалительные процессы, имеющие важное значение при дегенеративной и сосудистой патологии, усиливается перфузия мозга, замедляется нарастание атрофии корковых структур, т. е. препараты ИАХЭ обладают специфическим нейропротекторным и нейропластическим действием [15, 35, 43].

Таким образом, ИАХЭ сегодня можно рассматривать как препараты не только заместительной, но и пато­генетической, болезнь-модифицирующей терапии [15].

Однако первые попытки применения «классичес­кого» ингибитора АХЭ — физостигмина — при БА не привели к ожидаемым результатам и, кроме того, сопровождались рядом серьезных побочных эффектов, связанных с гиперактивностью холинергической систе­мы. Более оптимистичными выглядели результаты при­менения другого ингибитора АХЭ — препарата такрин (тетрагидроаминоакридин), засвидетельствовавшие положительное влияние данного средства на когни­тивные функции и поведенческие расстройства [8, 29]. В то же время в ряде исследований не отмечалась какая-либо положительная динамика при применении такрина даже на самых ранних стадиях дементного процесса [23]. Кроме того, такрин оказался весьма гепатотоксическим препаратом, а также вызывал расст­ройства функций желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея), что часто приводило к отказу от дальнейшего лечения.

Во многом недостаточная эффективность и побоч­ные эффекты упомянутых средств могут быть связаны с отсутствием их селективного влияния на ЦНС по срав­нению с действием на АХЭ периферических органов.

В связи с этим значительные ожидания связывались с внедрением в клиническую практику селективных ингибиторов АХЭ «нового поколения» — донепезила, ривастигмина и галантамина.

Донепезил — пиперидиновое производное, селек­тивно и обратимо ингибирующий АХЭ и обладающий высокой и избирательной тропностью к тканям голов­ного мозга.

В отличие от других селективных ИАХЭ (ривастиг­мина, галантамина), донепезил является «чистым» ингибитором ИАХЭ без сопутствующих эффектов в от­ношении звеньев холинергической медиации (пре­ и постсинаптических) [32], что может способствовать повышению безопасности при применении данного препарата, однако также, с фармакологической точки зрения, сужает широту его клинико-фармакологичес­ких эффектов.

При клиническом изучении донепезила в рамках БА было выявлено, что данный препарат, прежде всего, улучшает внимание и регуляторные когнитивные про­цессы, связанные с функцией лобных долей, краткосроч­ную и долгосрочную память, зрительно-пространствен­ные и речевые функции [10, 28], но оказывает меньшее влияние на оперативную память и ориентирование. В то же время влияние донепезила на психоэмоцио­нальную сферу и поведенческие расстройства во многих случаях не является клинически значимым [26, 32], что ограничивает его ценность как препарата выбора в ле­чении клинических форм, сопровождающихся широким спектром психопатологических расстройств.

Что касается побочных эффектов при лечении донепезилом, то все они, преимущественно, связаны с проявлениями гиперактивации холинергических систем ЦНС и организма в целом и достаточно типичны для всех препаратов ИАХЭ. Их можно разделить на две основные группы:

1. возникающие на этапе титрования дозы (в основ­ном нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, а также анорексия, слабость, головокружение); в большинстве случаев они бывают легкими или умеренными и носят преходящий характер;
2. возникающие на этапе поддерживающей терапии (в основном нарушения со стороны ЦНС — возбуж­дение, инсомния, тревожность; со стороны сердечно­сосудистой системы — брадикардия, нарушения прово­димости миокарда; мышечные спазмы) [8, 32].

Таким образом, донепезил сегодня, исходя из его механизмов действия и опыта применения в фармако­терапии деменций, следует рассматривать как эффек­тивный «чистый» «активатор» когнитивных процессов, но с весьма ограниченным воздействием на сопутству­ющую симптоматику в рамках деменций.

Ривастигмин является карбаматным производным с более широким механизмом действия. Данный пре­парат, помимо влияния на ИАХЭ, также обладает ингибирующим действием в отношении фермента бутирилхолинэстеразы (БХЭ), играющего, по современным представлениям, значимую, хотя и не до конца выясненную роль в процессах образования бета-амилоида при Ба [27, 37]. Ривастигмин обладает, в целом, сопо­ставимой эффективностью с донепезилом в отношении влияния на когнитивную сферу, однако при этом более выраженно улучшает внимание и ориентацию, а также обладает, в ряде случаев, нормализующим влиянием на расстройства поведения у пациентов в различными формами деменций, повышает уровень повседневной активности и способность к самообслуживанию [21, 46].

В целом, по принятым критериям эффективности антидементных средств, ривастигмин вполне соот­ветствует параметрам оптимальности выбора. Однако по критерию безопасности данный препарат уступает другим ИАХЭ, поскольку при его применении отмеча­ется максимальная частота побочных эффектов среди препаратов данной группы [26, 38]. При этом наиболее часты гастроинтестинальные осложнения, нередко весьма выраженные — тошнота, рвота, диарея, ано­рексия, боль в животе, а также головная боль и голо­вокружение [26], что может являться причиной отказа от лечения и, в конечном итоге, увеличением нагрузки на членов семьи и обслуживающий персонал.

Галантамин — это природное соединение — алка­лоид, получаемый из клубней и цветов некоторых видов подснежника (Galanthus). Среди препаратов ИАХЭ галантамин характеризуется особенностями влияния на холинергические процессы и, в частности, своеобразным, свойственным только данному сред­ству действием в отношении никотиновых Н-холинорецепторов.

Под влиянием галантамина повышается чувстви­тельность как пре-, так и постсинаптических Н-холинорецепторов к естественному медиатору — ацетилхолину, происходит активация рецептор-эффекторных реакций, а также усиливается выброс ацетилхолина из нервного волокна в синаптическую щель [25, 36, 45].

Кроме того, важной стороной механизмов действия галантамина, не свойственной другим ИАХЭ, следует назвать такие клеточные эффекты как торможение процесса апоптоза нейронов и снижение образования и накопления бета-амилоида в нейронах. В итоге, мно­гие фармакологические свойства галантамина не характерны ни для одного из известных ИАХЭ.

В то же время доказательная база эффективности галантамина при БА и СД уступает таковой для донепезила и ривастигмина вследствие ограниченного количества клинических испытаний данного препарата, проведенных в современном формате рандомизиро­ванных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, и неубедительности полученных резуль­татов. Хотя сегодня имеются определенные свидетель­ства эффективности галантамина в терапии БА [30, 33] и СД [31], следует отметить, что в целом сфера его клинического действия ограничена влиянием на ког­нитивные функции, не затрагивая психоэмоциональных и поведенческих расстройств, что сужает возможности применения галантамина при деменциях по сравне­нию с ривастигмином, однако позволяет сопоставить их с таковыми для донепезила. К тому же при примене­нии галантамина достаточно часто встречаются такие побочные эффекты как диспептические расстройства, гипотензия и нарушения проводимости миокарда [38], что сужает возможности его практического применения и осложняет достижение комплайенса.

Таким образом, несмотря на то, что ИАХЭ сегодня остаются наиболее обоснованными и востребованными инструментами фармакотерапии деменций, существует целый ряд ограничений как фармакологического, так и клинического плана, связанных с их практическим применением. Эти ограничения определяются:

а) относительной узостью механизмов действия и, соответственно, клинико-фармакологических эф­фектов;

б) проблемами, связанными с безопасностью фар­макотерапии.

В связи с этим, вполне оправдан интерес исследо­вателей и клиницистов к возможностям лекарственных средств, обладающих всеми достоинствами селективных ИАХЭ, но при этом характеризующихся мультимодаль­ностью механизмов действия и более благоприятными параметрами безопасности. Таким средством можно назвать Нейромидин (амиридин).

Нейромидин — препарат из группы производных аминопиридина (международное непатентованное наименование — Ipidacrine, ипидакрин) — модулятор нейропластичности. Производится на АО «Олайнфарм» (Латвия). Предприятие имеет сертификат надлежащей производственной практики Европейского Союза (GMP). Следует подчеркнуть, что Нейромидин — это оригиналь­ный препарат ипидакрина, на котором была получена вся доказательная база эффективности этого препарата в клинической неврологии. Это единственный препарат, который действует на все звенья в цепи процессов, обеспечивающих проведение возбуждения в ЦНС, и при этом активно проникает через гематоэнцефалический барьер. К тому же он безопасен при длительном применении. Спектр его фармакологической активности характеризуется наличием уникального комплексного действия, исключительно важного с точки зрения фармакотерапии сенильных деменций [5].

В основе действия Нейромидина лежит своеобраз­ная фармакологическая комбинация — блокада калие­вых мембранных каналов и ингибирование АХЭ [14].

Как известно, ионы калия играют ведущую роль в ре­ализации процесса возбуждения. После достижения де­поляризации мембраны усиливается транспорт ионов К+ из клетки наружу и тем самым обеспечивается процесс реполяризации. Таким образом, при блокаде калиевых каналов под действием Нейромидина значительно удли­няется потенциал действия (за счет реполяризационной фазы) и, соответственно, продлевается активация иннер­вированных органов. К тому же Нейромидин обладает избирательной селективностью относительно калиевых каналов, а именно влияет на замедленный калиевый ток и, кроме того, его блокирующее действие характе­ризуется достаточной длительностью. Данный эффект Нейромидина непосредственно определяет его акти­вирующее влияние на пресинаптические холинергические процессы, прежде всего стимуляцию выброса ацетилхолина в синаптическую щель.

Другой определяющий эффект Нейромидина — об­ратимое угнетение активности АХЭ. Сила АХЭ-действия Нейромидина in vitro сопоставима с наиболее мощными анти-АХЭ средствами — физостигмином и неостигмином. Однако in vivo эта активность Нейромидина значительно менее выражена, чем у упомянутых средств, за счет особенностей его влияния на фермент. Нейромидин реагирует не с активным центром молекулы АХЭ, как физостигмин, а с фермент-субстратным комплексом. При этом сила его АХЭ-эффекта вполне достаточна для реализации клинически значимого анти- АХЭ действия, но возможность развития нежелательных побочных эффектов и риска передозировки намного уменьшается.

Кроме того, очень важным свойством Нейромидина является его выраженное ингибирующее влияние в отношении другого ацетилхолин-разрушающего фермен­та — бутирилхолинэстеразы [14]. Если в норме данный фермент участвует в регуляции обмена ацетилхолина в мозге в незначительной степени, то при БА отмеча­ется почти 2-кратное увеличение его концентрации в ЦНС. По современным представлениям, БХЭ играет важную роль в формировании сенильных амилоидных бляшек — основного нейроморфологического субстра­та БА, а лечебная стратегия, направленная на блокаду активности БХЭ, рассматривается как одно из наиболее перспективных направлений фармакотерапии БА [37].

Наконец, Нейромидин оказывает комплексное моду­лирующее влияние и на постсинаптические М-холинорецепторы как через увеличение активности синапти­ческой концентрации ацетилхолина и, соответственно, стимуляцию рецепторного связывания, так и путем мембранного компонента действия — повышая длительность потенциала действия на нейрональной постсинаптической мембране. В целом, Нейромидин за счет способности блокировать калиевую проницаемость мембраны и временно ингибировать АХЭ обладает уни­кальным свойством многоуровневой нейропротекции в отношении холинергических нейронов, что предупреждает нейродегенеративный процесс, вызванный развитием глутамат-зависимой эксайтотоксичности и способствует стимуляции реакций нейропластич­ности, лежащих в основе когнитивного функциониро­вания [11].

В результате Нейромидин обладает комплексным синаптическим холинергическим действием, а именно:

1) активирует пресинаптическое звено;

2) увеличивает выброс медиатора в синаптическую щель;

3) уменьшает разрушение медиатора под действием АХЭ;

4) снижает активность БХЭ; 5) повышает активность постсинаптических рецепторных структур [5, 9].

Однако, эффекты Нейромидина не ограничиваются только холинергической нейромедиацией. Доказано, что в результате действия данного препарата отмечает­ся ингибирование обратного захвата дофамина и серо­тонина [4], т. е. свойство, присущее препаратам антиде­прессантов. Возможно, с данным механизмом связано некоторое смягчение депрессивной симптоматики, весьма частой при БА, под влиянием Нейромидина. И хотя роль других нейротрансмиттерных систем (кроме холинергической) в патогенезе когнитивной недостаточности и поведенческих нарушений при БА остается недостаточно выясненной, очевидно, что возникающий при данной патологии нейромедиаторный дисбаланс вносит свой вклад в симптоматику БА, учитывая значение, в частности, дофамина в обеспече­нии когнитивных функций [42]. Поэтому применение лекарственных средств, обладающих комплексным, мультимодальным воздействием на нейромедиаторные системы мозга, является реальной перспективой опти­мизации лечебной стратегии при различных формах деменций [8, 32].

Наконец, специфическим для Нейромидина и ис­ключительно важным в плане фармакотерапии де­менций является непосредственный стимулирующий эффект в отношении базовых механизмов активации процессов нейропластичности, в частности повышение концентрации маркера нейропластичности — мозго­вого нейротрофического фактора (BDNF) в сыворотке крови [11]. Упомянутый механизм не свойствен другим холинергическим средствам, в том числе препаратам ИАХЭ, и позволяет говорить о вовлечении нейротрофических процессов в ЦНС в фармакологическую регуля­цию когнитивных функций. В этом же контексте следует рассматривать наличие у Нейромидина модулирующего

влияния на процессы диашиза — комплекса патологи­ческих реакций, развивающихся на удалении от места основного очага поражения нейрональных и глиальных структур в ЦНС [11], что может играть клинически значимую роль с точки зрения профилактики распростра­нения очага нейродегенерации и/или ишемии на другие регионы ЦНС.

Таким образом, становится ясным, что, несмотря на формальное отнесение Нейромидина к группе ИАХЭ, собственно анти-АХЭ действие служит только одним из компонентов комплексного антиамнестического и когнитивного действия этого препарата.

В эксперименте при использовании различных моделей амнезии Нейромидин проявил выраженные антиамнестические свойства, благоприятное влияние как на первичный процесс обучения, так и на сохранение полученных навыков [47], причем в большей степени это действие было выражено у старых живот­ных [14]. Данное обстоятельство подчеркивает наличие у Нейромидина влияния именно на фундаментальные механизмы возрастных нарушений высших психических функций, являющихся основой последующего развития деменции [5].

Клинические испытания Нейромидина при демен­циях различного генеза подтвердили теоретическое обоснование его эффективности. Так, при курсовом применении данного средства (от 4 месяцев до 1 года) сначала фиксируется торможение прогрессирования заболевания; в дальнейшем отмечаются признаки восстановления мнестических функций, особенно опера­тивной памяти, которая в наибольшей степени страдает при старении и деменциях, а также улучшение способ­ности к самообслуживанию и повышение спонтанной активности; в меньшей мере, но также достоверно улучшаются речевые функции [3, 8, 9]. Признаки клини­ческого улучшения по оценкам с использованием раз­личных психометрических шкал (CGI, ADAS-cog, MMSE, PSMS и др.) наблюдаются уже через 2—3 месяца приема препарата. При этом выявляется четкое дозозависимое действие — наибольшая эффективность Нейромидина достигается при его применении в достаточно больших дозах — 80 мг/сутки, и менее выраженная — в дозе 40 мг/сутки [8]. Особо актуальным представляется благо­приятное влияние длительного приема Нейромидина (до 1 года и более) на темпы прогрессирования синдро­ма слабоумия, которые в данном случае существенно замедлялись [3].

Следует подчеркнуть, что эффективность терапии Нейромидином при сопоставимых по выраженности клинических проявлениях слабоумия выше у больных с СД по сравнению с БА [14]. Это, однако, не свидетельствует о какой-либо преференции Нейромидина в отношении влияния на развитие сосудистых форм, а скорее свидетельствует о более сложном и комплекс­ном патогенезе развития БА (где, как известно, существенное значение приобретают не контролируемые фармакотерапией генетические механизмы) и, соответственно, о значительно больших проблемах при лечении последней. На современном уровне развития неврологии и психиатрии даже минимальная коррекция психического статуса таких больных является существенным позитивом проводимой фармакотерапии. В то же время, учитывая медицинскую и социальную значимость именно СД в отечественной неврологии, применение лекарственного средства с доказанной эффективностью именно при данной форме патологии представляется особенно актуальным. Здесь особенно уместно подчеркнуть, что традиционные препараты ИАХЭ, по данным ряда исследований, именно при СД во многих случаях оказываются недостаточно эффек­тивными [13, 24, 44].

Весьма перспективным представляется и приме­нение Нейромидина при более мягких нарушениях когнитивной сферы, не достигающих клиники синдрома слабоумия при деменциях. Продемонстрирована эффек­тивность данного препарата при синдроме умеренных когнитивных расстройств сосудистой природы на почве хронической ишемии мозга [12], в постинсультном периоде [18], при диабетической энцефалопатии [20] и рассеянном склерозе [16]. В данном контексте необ­ходимо отметить комплексность клинических эффек­тов Нейромидина, коррекцию под его влиянием всех основных компонентов когнитивной сферы — памяти, внимания, концентрации, психической активности, абстрактного мышления и конструктивных способно­стей. Подобное действие не характерно для препаратов селективных ИАХЭ, что еще раз подчеркивает значение мультимодальных механизмов действия Нейромидина в реализации его клинических эффектов.

Важнейшим преимуществом Нейромидина по срав­нению с препаратами ИАХЭ является наличие в его спектре действия как центральных, так и перифери­ческих эффектов, где ведущую роль играет именно блокада калиевого мембранного тока, т. е. механизм, отсутствующий у препаратов ИАХЭ. Благодаря этому Нейромидин успешно применяется у пациентов с раз­нообразными поражениями периферической нервной системы — диабетической нейропатией, дорсопатией, ишемической нейропатией и т. д. [5, 9, 14]. Учитывая преимущественно возрастзависимый характер упо­мянутых форм нейропатической патологии и частоту их сочетания с различными типами когнитивных нару­шений в пожилом и старческом возрасте, представляется оптимальной возможность с помощью одного препара­та — Нейромидина — решать одновременно несколько важных клинических задач у пациентов с различными формами деменций, коморбидных с поражениями пери­ферической нервной системы.

Наконец, важно отметить, что по сравнению с дру­гими препаратами ИАХЭ Нейромидин обладает суще­ственно более благоприятными характеристиками безопасности. Отдельные побочные реакции в форме перевозбуждения холинергической системы (гиперса­ливация, тошнота, головокружение) и аллергических высыпаний наблюдаются редко и, как правило, не тре­буют отмены препарата, а только коррекции дозы. Характерные для других ИАХЭ осложнения со стороны ЦНС и сердечно-сосудистой системы для Нейромидина несвойственны.

Таким образом, суммируя вышесказанное, необхо­димо отметить, что сегодня основой фармакотерапии синдрома слабоумия при БА и СД остается холинергическая терапия, и в частности — препараты ИАХЭ. Также следует еще раз подчеркнуть необходимость макси­мально раннего назначения данных средств, т. е. на начальной стадии развития деменции, когда есть надежда на реальное замедление прогрессирования клинической картины заболевания.

Наиболее перспективным в этом плане представ­ляется Нейромидин. Следует еще раз подчеркнуть, что Нейромидин — единственный препарат, обладающий комплексным мультимодальным действием в отношении проведения возбуждения в холинергических си­напсах ЦНС. Дальнейшее накопление опыта применения данного препарата при деменциях различного генеза позволит оптимизировать стратегию фармакотерапии одной из ведущих форм патологии в современном обществе.

 

Список литературы

 

1. Бачинская Н. Ю. Холинергическая терапия при болезни Альцгеймера II Сімейна медицина. 2004. № 2. С. 54—57.
2. Распространенность деменции среди жителей г. Киева старшего возраста, скрининговое исследование 2001—2002 гг. I Безруков В. В., Полюхов А. М., Бачинская Н. Ю. [и др.] II Таври­ческий журнал психиатрии. 2004. Т. В, № 1. С. 47—51.
3. Букатина Е. Е., Григорьева И. В., Сокольчик Е. И. Эффектив­ность амиридина при сенильной деменции альцгеймеровского типа II Журнал невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1991. № 9. С. 53—58.
4. Буров Ю. В., Байманов Т. Д., Робакидзе Т. Н. Влияние амиридина и такрина на обратный захват нейромедиаторов в условиях экспериментальной патологии памяти II Бюл. экс- перим. биол. и мед. 1995. № 5. С. 512—514.
5. Бурчинський С. Г. Препарат Нейромідин (аміридин): клініко-фармакологічна характеристика та перспективи прак­тичного застосування II Ліки. 2002. № 5—б. С. 37—42.
6. Бурчинський С. Г. Вік-залежна патологія центральної нервової системи: від фармакології до фармакотерапії II Рац. фармакотер. 2010. № 2. С. 30—33.
7. Волошин П. В., Міщенко Т. С., Дмитрієва О. В. Судинна деменція II Мистецтво лікування. 2004. № 5. С. 3 б—40. В.
8. 8. Гаврилова С. И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. Москва : Пульс, 2003. 320 с.
9. Нейромидин в клинической практике I Дамулин И. В., Живолупов С. А., Зайцев О. С. [и др.]. Москва : МИА, 201б. б4 с.
10. Опыт применения арисепта (донепезила) в лечении бо­лезни Альцгеймера I Жариков Г. А., Калын Я. Б., Колыхалов И. В. [и др.] II Болезнь Альцгеймера и старение : материалы III Россий­ской конференции I под ред. С. И. Гавриловой. Москва : Пульс, С. 7б—В7.
11. Живолупов С. А., Самарцев И. Н. Нейропластичность: патофизиологичес кие аспекты и возможности терапевтичес кой модуляции II Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Кор­сакова. 2009. Т. 109. № 4. С. 7В—В3.
12. Захаров В. В., Головкова М. С. Опыт применения Нейро­мидина в лечении сосудистых когнитивных нарушений II Ліки України. 2009. № 2. С. 97—101.
13. Камчатнов П. Р. Возможности применения экстракта гинк- го билоба в неврологической практике II Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2010. Т. 110, № 5. С. 51 —5б.
14. Лаврецкая Э. Ф. Нейромидин (амиридин): новый тип лекарственных препаратов — стимуляторов нервной и мы­шечной систем. Киев, 2002. 39 с.
15. Левада О. А. Болезнь Альцгеймера: от патогенеза до со­временных стратегий модифицирующей терапии II НейроNews. 200б. № 1. С. 18—22.
16. Литвиненко Н. В. Пінчук В. А., Силенко Г. Я. Ефективність Нейромідину в комплексній терапії когнітивних розладів у па­цієнтів із рецидивно-ремітуючим розсіяним склерозом II Україн­ський вісник психоневрології. 2013. Т. 21, вип. 4. С. 130—132.
17. Сучасні підходи до лікування хвороби Альцгеймера I Маньковский М. Б., Бачинська Н. Ю., Демченко О. В. [та ін.] II Актуальні проблеми когнітивних порушень при старінні : мате­ріали наук.-практ. семінару. Київ, 20—21 квітня 200б р. Київ, 200б. С. 52—73.
18. Мищенко Т. С., Шестопалова Л. Ф., Мищенко В. Н. Нейро­мидин в терапии когнитивных нарушений у постинсультных больных II Український вісник психоневрології. 200В. Т. 1б, вип. 3. С. 12—15.
19. Мищенко Т. С. Деменция — это не нозологическая форма, а синдром Ii НейроNews. 2009. № 2I1. С. б—9.
20. Пашковська Н. В., Пашковський В. М. Динаміка когнітивних функцій, церебральної гемодинаміки та функціонального стану ендотелію у хворих на діабетичну енцефалопатію під впливом лікування Нейромідином II Український вісник психоневрології. 2012. Т. 20, вип. 4. С. 17—20.
21. Преображенская И. С., Яхно Н. Н. Возрастная когнитив­ная дисфункция: диагностика и лечение // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2006. Т. 106, № 11. С. 33—38.
22. Фойгт Н. А. Тривалість життя в похилому віці: еволюція, сучасність, перспективи. Київ, 2002. 298 с.
23. Alzheimer's Disease: Advances in Etiology, Pathogenesis and Therapeutics. Chichester : Jonh Willey & Sons, Ltd. 2001. 852 p. Published Online: 18 Apr 2002. DOI : 10.1002/0470846453.ins.
24. Amenta F., Di Tullio M. A., Tomassoni D. The cholinergic approach for the treatment of vascular dementia: evidence from pre-clinical and clinical studies // Clin. Exp. Hypertens. 2002. Vol. 24 (7—8). P. 697—713.
25. Galantamine prevents apoptosis induced by beta-amyloid and thapsigargin: involvement of nicotinic acetylcholine recep­tors / Arias E., Ales E., Gabilan N. H. [et al.] // Neuropharmacology. Vol. 46. P. 103—114.
26. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. CD005593.
27. Bullock R., Ritchie C. W. Cholinesterase inhibitors: long­term studies // Therapeutic strategies in dementia. Oxford : Clin. Publ., 2007. P. 13—22.
28. The effect of donepezil in Alzheimer's disease: results from a multinational trial / Burns A., Rossor M., Hecker J. [et al.] // Dementia Cognitive Geriatr. Disord. 1999. Vol. 10. P. 237—244.
29. Guidelines for managing Alzheimer's disease / Cummings J. L, Frank J. C., Cherry D. [et al.] // Amer. Fam. Physician. 2002. Vol. 65. P. 2525—2534.
30. Practice parameter: management of dementia (an evidence- based review). Report of the quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology / Doody R. S., Stevens J. C., Beck C. [et al.] // Neurology. 2001. Vol. 56. P. 1154—1166.
31. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer's disease combined with cerebrovascular disease: a randomized trial / Erkinjuntti T., Kurz A., Gauthier S. [et al.] // Lancet. 2002. Vol. 359. P. 1283—1290.
32. Farlow M. R., Cummings J. L., Effective pharmacologi­cal management of Alzheimer's disease // Amer. J. Med. 2007. Vol. 120. P. 388—397.
33. Galantamine maintenance ability to perform activities of daily living in patients with Alzheimer's disease / Galasco D., Kershaw P. H., Schneider L. [et al.] // J. Amer. Geriat. Soc. 2004. Vol. 52. P. 1070—1076.
34. Gauthier S. Alzheimer's disease: current and future thera­peutic perspectives // Progr. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 2001. Vol. 25. P. 73—89.
35. Strategies for continued successful treatment of Alzhei­mer's disease: switching cholinesterase inhibitors / Gauthier S., Emre M., Farlow M. R. [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. 2003. Vol. 19. P. 707—714.
36. Galantamine and nicotine have a synergistic effect on inhi­bition of microglial activation induced by HIV-1gp120 / Giunta B., Ehrhart J., Townsend K. [et al.] // Brain Res. Bull. 2004. Vol. 64. P. 165—170.
37. Greig N. H., Lahiri D. K., Sambamurti K. Butyrylcholinesterase: an important new target in Alzheimer's disease therapy // Int. Psychogeriat. 2002. Vol. 14, suppl. 1. P. 77—91.
38. Efficacy and safety of donepezil, galantamine and rivastig- mine for the treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis / Hansen R. A., Gartlehner G., Webb A. P. [et al.] // Clin. Interv. Aging. 2008. Vol. 3. P. 211 —225.
39. Hock C. Biochemical aspects of dementia // Dial. Clin. Neurosci. 2003. Vol. 5. P. 27—34.
40. Cholinesterase inhibitors for patients with Alzheimer's dis­ease: systematic review of randomised clinical trials / Kaduszkie- wicz H., Zimmermann T., Beck-Bornholdt H. P. [et al.] // Brit. Med. J. Vol. 331. P. 321—327
41. McKnight C. Switching cholinesterase inhibitors // Geriatrics Aging. 2007. Vol. 10. P. 158—161.
42. Mehta M. A., Riedel W. J. Dopaminergic enhancement of cog­nitive function // Curr. Pharm. Des. 2006. Vol. 12. P. 2487—2500.
43. Mendez M. F., Cummings J. L. Dementia. Philadelphia : Butterworth Heinemann, 2003. 654 p.
44. Cholinergic precursors in the treatment of cognitive impairment of vascular origin: ineffective approach or need for re-evaluation? / Parnetti L., Mignini F., Tomassoni D. [et al.] // J. Neurol. Sci. 2007. Vol. 257. P. 264—269.
45. Galantamine is an allosterically potentiating ligand of neu­ronal nicotinic but not of muscarinic acetylcholine receptors / Samochocki M., Hoffe A., Fehrenbacher A. [et al.] // J Pharmacol Exp Ther. 2003. Vol. 305. P. 1024—1036.
46. Weintraub D., Somogy M., Meng X. Rivastigmine in Alzhei­mer's disease and Parkinson's disease dementia: an ADAS-cog factor analysis // Amer. J. Alz. Dis. Other Demen. 2011. Vol. 26. P. 443—449.
47. Ameliorative effects of the centrally active cholinesterase inhibitor, NIK-247, on impairment of working memory in rats / Yamamoto T., Ohno M., Kitajima I. [et al.] // Physiol. Behav. 1993. Vol. 53. P. 5—10.

 

 

БУРЧИНСКИЙ Сергей Георгиевич, кандидат медицинских наук, профессор, заведующий отдела информационного анализа Государственного учреждения «Институт геронтологии имени Д. Ф. Чеботарева Национальной академии медицинских наук Украины», г. Киев, Украина; e-mail: bsg@geront.kiev.ua

 

BURCHINSKY Sergiy, MD, PhD, professor, Head of the Department of Information Analysis of State Institution "D. F. Chebotarev's Institute of Gerontology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Kyiv, Ukraine; e-mail: bsg@geront.kiev.ua