15 ноября 2019 г. olfa

Журнал «Ліки України» Medicine of Ukraine №8 (224) /2018

И. Л. КЕЧИН

/Запорожский государственный медицинский университет, Запорожье, Украина/

Резюме

Изучено и проведено сравнение влияния месячного приёма препаратов когнифен (33 пациента) и фезам (33 пациента) на фоне антигипертензивной терапии (комбинированный препарат триплексам) на психофизиологическое состояние, когнитивные функции и динамику кровотока в брахиоцефальных артериях у больных АГ с неосложненными церебральными гипертензивными кризами, ассоциированными с гипертензивной ремодуляцией брахиоцефальных артерий, по сравнению контролем (33 студента). Когнитивное расстройство диагностировали с помощью методик САН, Спилбергера–Ханина, Мюнстерберга, определения личностной и ситуационной тревожности. Ремодуляцию брахиоцефальних артерий и состояние кровотока определяли с помощью дуплексной допплерографии. АД измеряли «офисным методом». Исследованы основные гемодинамические, электрофизиологические показатели центральной гемодинамики. Установлено, что когнифен нормализует показатели экстракраниального кровотока, перестраивая турбулентный кровоток в ламинарный, что клинически проявлялось в прекращении цефалгии у всех обследуемых к концу первой недели наблюдения. На фоне снижения личностной и ситуационной тревожности нормализовались самочувствие и сон, улучшились кратковременная и долгосрочная память, концентрация внимания, повысилась общая и дневная активность и настроение. Побочных эффектов, предполагающих прекращение лечения, не выявлено. У 28 пациентов, принимавших фезам, отмечалась дневная сонливость.

Ключевые слова: препараты нейрометаболического действия, когнифен, фезам, умеренное когнитивное расстройство, психофизиологическое состояние, динамика кровотока в брахиоцефальных артериях, артериальная гипертензия

В последние годы накоплены данные, свидетельствующие о том, что дисфункция эндотелия мозговых артерий при артериальной гипертензии (АГ) является ведущим фактором патогенеза ускорения развития когнитивных нарушений в зрелом и пожилом возрасте. Этому способствует как широкая распространённость АГ в популяции (35 %), так и значительное старение населения развитых стран [1]. Украина по возрастному составу населения является одной из наиболее возрастных стран не только СНГ, но и Восточной Европы в целом. Доля лиц пенсионного возраста в Украине составляет 23–25 % всей популяции. По прогнозам демографов, этот показатель к 2025 году превысит 30 % [2]. В отличие от возраста, АГ является основным изменяемым фактором риска развития цереброваскулярной патологии, реализующейся сосудистой деменцией. Механизмы, связанные с когнитивными изменениями при АГ, сложны и еще не полностью выяснены [3]. Установлено, что как высокое, так и низкое кровяное давление связано с когнитивным снижением и деменцией. Имеются данные о том, что применение антигипертензивных препаратов не всегда превентивно влияет на развитие когнитивных нарушений или сосудистой деменции посредством контроля АД. Уровни АД, которые должны быть нацелены на достижение оптимальной перфузии и одновременное предотвращение снижения познавательной способности мозга, все еще находятся в стадии обсуждения [4, 5]. Поэтому проблема своевременной диагностики и эффективного лечения когнитивных нарушений различного генеза для отечественной медицины является актуальной задачей. Проведенные к настоящему времени исследования показывают, что когнитивные нарушения, выходящие за пределы возрастной нормы, но не достигающие степени деменции, отмечаются у 12–18 % лиц старше 60 лет, у 19,2 % лиц в возрасте 65–74 лет и у 27,6 % лиц старше 74 лет [6]. В отличие от возрастной когнитивной дисфункции, синдром умеренного когнитивного расстройства (УКР) – прогрессирующее состояние, как правило, трансформирующееся в деменцию [7]. Очевидно, что своевременная диагностика синдрома УКР, равно как и разработка методов профилактики и терапии этих состояний, представляется весьма важной, поскольку позволяет как улучшить социальную и бытовую адаптацию еще недементных, социально активных людей, так и отсрочить наступление деменции в случае наличия синдрома УКР. Это представляется тем более актуальным, поэтому в последнее время значительно активизировались исследования, направленные на поиск и разработку путей ранней медикаментозной терапии и, особенно, профилактики различных форм патологии, тесно сопряженной с проблемой геропротекции и фармакопрофилактики в целом [7]. У пациентов с АГ отмечаются более низкие результаты показателей всех нейропсихологических тестов (время реакции, пространственная и зрительная память, непосредственное и отсроченное воспроизведение запоминаемых слов, скорость реакции выбора, анализ информации, решение задач, выявление сходств и различий, обобщение, активность, мотивация, программирование действий, умозаключение, произвольное внимание. УКР выявляются у 73 % пациентов как среднего, так и пожилого возраста, с длительностью АГ более 5 лет [8].

Для коррекции когнитивного дефицита приоритетным направлением является применение препаратов нейрометаболического действия. К ним относится инновационный комбинированный препарат когнифен, в состав которого входят фенибут (g-амино-b-фенилмасляной кислоты гидрохлорид) и ипидакрин. Действующее вещество фенибут является производным γ-аминомасляной кислоты и бета-фенилэтиламина – эндогенный физиологический модулятор дофаминергической нейромедиации D2-рецепторов, задействованных в регуляции когнитивной сферы [9]. Важным аспектом антиастенического действия фенибута являются его антигипоксические свойства. Ранее установлено, что когнитивный дефицит развивается на фоне нарушения утилизации кислорода, что, в свою очередь, ведет к снижению энергообеспечения нейронов [10]. Имеются данные о том, что фенибут увеличивает содержание макроэргических фосфатов в различных структурах ЦНС, улучшая за счет этого все типы памяти и концентрацию внимания и проявляя актопротекторное и анксиолитическое действие [11]. Современные принципы коррекции синдрома УКР предусматривают применение холинергических препаратов, к которым относится ипидакрин, оказывающий выраженное ингибирующее действие на ацетил- и бутирилхолинэстеразы, контролирующие инактивацию ацетилхолина, тем самым увеличивая его концентрацию в синапсах нейронов [12]. Очевидно, что комбинация фенибута и ипидакрина в препарате когнифен потенциально может замедлить развитие когнитивной дисфункции; улучшить метаболизм нейронов с одновременной коррекцией тревожных расстройств. Содержание фенибута (300 мг) в препарате не влияет на уровень его безопасности, но потенциально усиливает его ноотропные и анксиолитические свойства. С другой стороны, содержание субстанции ипидакрина (5 мг) в составе препарата когнифен в значительно меньшей дозе, чем, например, в составе комбинированного препарата нейромидин (20 мг), значительно уменьшает вероятность развития холиномиметических побочных эффектов при сохранении клинически значимого уровня холинергического действия, необходимого для терапии синдрома УКР [9]. Вышеизложенное обусловливает интерес к изучению влияния месячного приема комбинированного препарата когнифен, содержащего в своем составе фенибут и ипидакрин, на динамику основных когнитивных функций пациентов с АГ высокой степени риска, ассоциированной с ремодуляцией экстра- и интрацеребральных артерий.

Цель работы – изучить фармакодинамику, клиническую эффективность и безопасность когнифена у больных АГ высокого риска с гипертензивной ремодуляцией брахиоцефальных артерий и синдромом умеренного когнитивного расстройства.

Материал и методы исследования

В сравнительное рандомизированное контролируемое исследование были включены 99 обследуемых, из них 66 пациентов АГ ІІ стадии с хронической гипертензивной ангиопатией головного мозга, обратившихся в Запорожский областной центр сердечно-сосудистых заболеваний с диагнозом АГ ІІ ст., неосложнённый церебральный гипертензивный криз, ассоциированный с гипертензивной ремодуляцией брахиоцефальных артерий (БЦА) (асимметрия средней скорости линейного кровотока по контрлатеральным внутренним сонным артериям более 50 % и показатель интима / медиа >1,3, что характерно для стенозирующего атеросклероза артерий), и 33 здоровых студента, составивших контрольную группу. У всех пациентов при психофизиологическом исследовании по данным предварительного тестирования диагностирован синдром УКР. С целью диагностики этого синдрома использованы стандартные скрининг тесты: опросник САН (самочувствие, активность, настроение) [13]; шкала ситуационной и личностной тревожности Спилбергера–Ханина [14]; госпитальная шкала депрессии и тревожности [15]; определение избирательности и концентрации внимания и памяти проводили по методике Мюнстерберга [16].

Из всех пациентов случайным слепым методом были сформированы 2 группы по 33 человека: основная, пациенты которой получали препарат когнифен по 1 капсуле 3 раза в сутки; группа сравнения, пациенты которой получали препарат фезам, в состав которого входили пирацетам и циннаризин, – по 1 капсуле 3 раза в сутки. Средний возраст пациентов составил 55,7±8,2 года (от 43 до 69 лет); мужчин было 34, женщин – 32. Контрольную группу составили 33 здоровых студента в возрасте 21,6±1,5 лет, мужчин – 12, женщин – 21.

Показатели кровотока по БЦА изучали стандартным эходопплерографическим методом на аппарате Vivid-3 Expert, USA, дважды: до и после месячного лечения указанными препаратами на фоне базисной антигипертензивной терапии. Исследовали максимальную, минимальную и среднюю скорости кровотока (Vmax, Vmin, TAV, соответственно), а также индекс сопротивления, индекс давления и его градиент (Ri, Pi, G, соответственно). АД в динамике лечения измеряли «офисным методом». В исследование были включены результаты, полученные у всех больных, достигших целевого уровня АД 130/80 мм рт. ст не позднее 3 суток лечения.

Статистическая обработка: для проверки типа распределения использовали критерий Шапиро–Уилка. Крайние варианты в вариационных рядах перед расчётами исключались. Данные психофизиологических тестов в связи с анормальностью распределения рассчитывали с помощью непараметрического метода Уилкоксона. Данные допплерографических измерений (нормальное распределение) рассчитывали с помощью двустороннего парного критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони. Использовали среднюю арифметическую М и стандартную ошибку s, различия считали значимыми при p<0,05.

Из исследования исключали пациентов с фибрилляцией предсердий, инфарктом миокарда и острым коронарным синдромом, клапанными пороками сердца, тиреотоксикозом, алкоголизмом, сахарным диабетом, ХОЗЛ, язвенной болезнью в анамнезе и хроническим гастритом типа В, с индексом массы тела более 30 кг/м2. Перед исследованием получено разрешение Этического Комитета Запорожского государственного медицинского университета. Больные были информированы о проведении экспериментальной терапии и дали добровольное согласие на ее проведение. В исследование включены пациенты, достигшие целевых значений АД в динамике лечения к концу 2 недели терапии.

Результаты и их обсуждение

На первом этапе исследования, до назначения экспериментальной терапии, на фоне антигипертензивного лечения для выявления когнитивного дефицита было проведено психологическое тестирование пациентов. В работе использованы методики психологического тестирования: САН для оперативной оценки самочувствия, активности и настроения; шкала самооценки уровня тревожности Ч. Д. Спилбергера в модификации Ю. Л. Ханина; госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS). Для оценки избирательности и концентрации внимания выбрана методика Мюнстерберга. Результаты тестирования представлены на рисунке 1.

Рис. 1. Результаты теста САН – самочувствие, активность, настроение

Как видно из данных, представленных на рисунке 1, перед проведением лечения исследуемыми препаратами показатели самочувствия, активности и настроения практически не отличались во всех группах пациентов и были значительно ниже, чем у лиц контрольной группы (р<0,05). Однако после 30-дневной терапии в результате применения когнифена значительно улучшились показатели активности и настроения (р<0,01) и существенно (р<0,05) – самочувствия. Полученные результаты сопоставимы с контрольными цифрами. Месячный прием фезама способствовал умеренному улучшению самочувствия и настроения (р<0,05). Обращает на себя внимание практически полное отсутствие стимулирующего влияния данного препарата на общую активность пациентов, как в динамике лечения, так и по сравнению с контролем. 28 пациентов группы фезама дополнительно отмечали сонливость вследствие приема препарата.

Уровень тревожности в динамике лечения определяли с помощью методики Спилбергера–Ханина. Результаты тестирования представлены на рисунке 2.

Рисунок 2. Результаты теста Спилбергера–Ханина

При анализе результатов тестирования у пациентов всех групп (рис. 2) установлен высокий уровень ситуационной и личностной тревожности до начала лечения (р<0,05 по сравнению с контролем). В динамике лечения когнифеном ситуационная и личностная тревожность существенно снизились (р <0,01), тогда как применение фезама способствовало умеренному снижению только ситуационной тревожности (р<0,05). Обращает на себя внимание факт уменьшения личностной и ситуационной тревожности под влиянием когнифена ниже контрольного уровня здоровых студентов (р<0,05), что подтверждает наличие анксиолитического эффекта у данного препарата за счёт наличия в нём фенибута, анксиолитический эффект которого был неоднократно подтвержден в клинических исследованиях [11].

Для изучения избирательности восприятия и внимания использован тест Мюнстерберга. Результаты исследований отражены на рисунке 3.

Рисунок 3. Результаты теста Мюнстерберга

Как видно из данных тестирования, представленных на рисунке 3, на фоне снижения показателей внимания в исходном состоянии, под влиянием месячной терапии препаратом когнифен (р<0,05 по сравнению с контролем) значительно повысились избирательность восприятия, концентрация внимания и память (р<0,05 в динамике лечения), достигшая показателей группы контроля, тогда как группе приема фезама продемонстрирована лишь тенденция к улучшению изучаемых показателей, не превысивших статистически значимого порога, которую можно объяснить адаптацией пациентов к методике после первого тестирования.

Учитывая ремодуляцию магистральных артерий брахиоцефального ствола при АГ, приводящую к дисфункции эндотелия и нарушению перфузии головного мозга, представляло интерес изучение влияния проводимой терапии на показатели кровотока в упомянутых артериях в динамике лечения. С этой целью всем больным была проведена ультразвуковая дуплексная допплерография общих сонных, а также позвоночных артерий до и после месячного лечения указанными препаратами на фоне антигипертензивной терапии триплексамом – комбинированным антигипертензивным препаратом, содержащим периндоприла аргинин, индапамид и амлодипин в среднесуточных дозах.

Результаты исследования динамики показателей кровотока в магистральных артериях головного мозга под влиянием терапии представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Динамика показателей экстракраниального кровотока под влиянием когнифена

Примечание. В числителе – данные до лечения; в знаменателе – после 30-дневного лечения; звездочками обозначено статистическое различие: * Р<0,05; **Р<0,01.

Таблица 2. Динамика показателей мозгового кровотока у больных артериальной гипертензией под влиянием фезама

Примечание. В числителе – данные до лечения; в знаменателе – после 30-дневного лечения, звездочками обозначено статистическое различие: * Р<0,05; **Р<0,01.

Анализируя динамику показателей кровотока по экстракраниальным артериям можно констатировать, что под влиянием месячной терапии когнифеном выявлена достоверная перестройка кровотока в брахиоцефальних артериях из турбулентного в ламинарный тип тока крови по всем показателям, что является характерным для увеличения и нормализации объемного кровотока. Под влиянием месячной терапии когнифеном у больных АГ отмечалось суммарное уменьшение асимметрии кровотока по контрлатеральным брахиоцефальным артериям от 64,5±8,0 % до 28,2±5,5 %, что свидетельствует об оптимальной перестройке линейного кровотока, более близкое по значениям к нормальным показателям. Установлено разнонаправленное действие терапии когнифеном на кровоток по БЦА: его замедление при исходно высокой скорости и ускорение – при низких значениях. Как было установлено нами ранее, эта разнонаправленность действия препарата отображает улучшение перфузии головного мозга и уменьшение степени эндотелиальной дисфункции [17].

При анализе полученных результатов становится очевидным, что фезам улучшает лишь отдельные показатели кровотока по экстракраниальным артериям: достоверные различия получены лишь в динамике скоростных показателей, тогда как показатели, отражающие ламинарность потока крови, практически не изменились.

Нельзя исключить, что выявленные изменения являются следствием нормализации артериального давления у обследуемых в процессе базисной антигипертензивной терапии. Для проверки этой гипотезы было проведено динамическое исследование показателей кровотока по БЦА у больных, принимавших только антигипертензивную терапию препаратом триплексам. Результаты исследования представлены в таблице 3.

Таблица 3. Динамика показателей мозгового кровотока у больных артериальной гипертензией под влиянием триплексама

Как видно из данных, представленных в таблице 3, антигипертензивная терапия, проводимая в течение 1 месяца препаратом триплексам на фоне плацебо, способствовала улучшению показателей тока крови по ремоделированным БЦА. Основные показатели тока крови, такие как максимальная, минимальная и средняя скорость кровотока, улучшились, параллельно с нормализацией градиента давления, тогда как коэффициент сопротивления имел в динамике лечения лишь тенденцию к улучшению. Выявленные изменения кровотока в магистральных артериях брахиоцефального ствола сходны с изменениями при комбинированном лечении фезамом, и значительно менее выражены, чем в группе больных, получавших когнифен и триплексам. Общеклинические и биохимические показатели гемограммы в динамике лечения не выходили за рамки референтных значений, что свидетельствует об отсутствии у изучаемых препаратов дисметаболических эффектов.

Полученные результаты дают веские основания утверждать, что месячная терапия когнифеном больных АГ с неосложнёнными церебральными гипертензивными кризами на фоне атеросклеротической ремодуляции брахиоцефальних артерий более эффективно нормализует показатели экстракраниального кровотока, по сравнению с фезамом, несколько десятков лет применявшимся для коррекции когнитивных нарушений при энцефалопатии различного генеза [18]. В процессе терапии у 5 пациентов, принимавших когнифен, отмечались диспепсические явления в виде изжоги и дискомфорта в области эпигастрия натощак, связанные, по-видимому, как с нарушением диеты, так и с холинэргической активацией парасимпатической нервной системы под влиянием ипидакрина, купировавшиеся приемом фамотидина в дозе 20 мг/сутки в течение 3–5 суток.

На основании проведенного рандомизированного сравнительного контролируемого исследования можно заключить, что когнифен после 30-дневного применения у больных АГ высокой степенью сердечно-сосудистого риска на фоне гипертензивной ремодуляции брахиоцефальных артерий значительно улучшает показатели когнитивной функции головного мозга, что проявляется в выраженном анксиолитическом эффекте (существенное снижение уровня личностной и ситуационной тревожности) на фоне повышения концентрации внимания и памяти, улучшает показатели активности и настроения. Выявленную позитивную перестройку кровотока в магистральных артериях брахиоцефального ствола в динамике лечения препаратом можно охарактеризовать как перестройку турбулентного тока крови в ламинарный, что характерно для неизмененных артерий. Побочных эффектов, предполагающих прекращение лечения, не выявлено. При месячном приеме когнифена, по результатам общеклинических и биохимических исследований, дисметаболических эффектов не выявлено. Перспективным является проведение дальнейшего изучения более длительного применения данного препарата у более широкого контингента пациентов с синдромом умеренного когнитивного расстройства.

Список использованной литературы

Фойгт Н. А. Тривалість життя в похилому віці: еволюція, сучасні перспективи : монографія / Н. А. Фойгт. –К. Ін-т економіки АН України, 2002. – 435 с
Бачинская Н. Ю. Синдром мягкого когнитивного снижения у лиц старшего возраста / Н. Ю. Бачинская // Журнал АМН Украины. – 2014. – Т. 10. № 3. – С. 555–562.
Wiesmann M. Hypertension, cerebrovascular impairment and cognitive decline in aged AβPP / PS1 mice / М. Wiesmann, V. Zerbi, D. Jansen // Theranostics. – 2017. – Vol. 7, № 5. – Р. 1277–1289.
Tadic M. Hypertension and cognitive dysfunction in elderly: blood pressure management for this global burden / M. Tadic, C. Cuspidi, D. Hering // BMC Cardiovasc Disord. – 2016. – Vol. 16. – Р. 208–211.
Walker K. A. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28299725 / K. A. Walker, M. C. Power, R. F. Gottesman // Curr Hypertens Rep. – 2017. – № 19 (3). – Р. 24.
Бачинская Н. Ю. Холинэргическая терапия при болезни Альцгеймера / Н. Ю. Бачинская // Сімейна медицина. – 2004. – № 2. – С. 54–57.
Yeffrey S. New guidelines on screening for cognitive impairment 2013 [Електронний ресурс] / S. Yeffrey // Jornal Alzheimer’s & Dementia. – 2013. – № 9. – Р. 141–150. Режим доступу: htpp://www.medscape.com/viewarticle/776548/
Hypertension and mild cognitive impairment / C. Sierra, M. Domenech, M. Camafort, A. Coca // Curr Hypertens Rep. – 2012. – Vol. 14, № 6. – Р. 548–555.
Бурчинский С. Г. Инновации в стратегии фармакотерапии ранних стадий когнитивных расстройств / С. Г. Бурчинский, Е. В. Демченко // Международный неврологический журнал. – 2016. – № 6 (84). – С. 89–91.
Анисимов В. Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. В 2 т. / В. Н. Анисимов. – 2 - е изд.– СПб. : Наука, 2008. – Том 1. – 481 с.
Iulita M. F. Treating Hypertension to Prevent Cognitive Decline and Dementia: Re - Opening the Debate. / M. F. Iulita, H. Girouard // Adv. Exp. Med. Biol. – 2016. – № 10. – Р. 34–37.
Neuromidin in the treatment of cognitive impairment in the early rehabilitation period of ischemic stroke. Randomized controlled trial / L. V. Pustokhanova [et. al.] // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S. S. Korsakova. – 2013. – № 113 (3 Pt. 2). – Р. 47–52.
Карелин А. Большая Энциклопедия психологических тестов / А. Карелин // М. : Эксмо, 2007. – С. 36–38.
Спилбергер Ч. Д. Методика оценки тревожности. Практикум по психологии состояний : пособие / под ред. О. А. Прохворовой / Ч. Д. Спилбергер, Ю. Л. Ханин. – СПб. : Речь, 2004. – С. 121–122.
Zigmond A. S. The hospital anxiety and depression scale / A. S. Zigmond, R. P. Snaith // Act. Psychiatr. Scand. – 1983. – Vol. 67, № 6. – P. 361–370.
Касьянов С. М. Психологические тесты / С. М. Касьянов. – М. : Эксмо. – 2006. – С. 336, 608.
Кечин І. Л. Гуморальна система чинника Хагемана і патогенез гіпертензивної ремодуляції серцево-судинної ситеми / І. Л. Кечин, В. А. Візір // Медичні перспективи. – 2009. – № 2. – С. 5–8.
Кадыков А. С. Хронические сосудистые заболевания головного мозга: дисциркуляторная энцефалопатия / А. С. Кадыков, Л. С. Манвелов, Н. В. Шахпаронова. М. :ГЭОТАР-Медиа, 2014. – 272 с.

Резюме

Порівняльне рандомізоване контрольоване дослідження впливу препарату когніфен на синдром помірного когнітивного розладу в хворих на артеріальну гіпертензію

І. Л. Кечин

Запорізький державний медичний університет, Запоріжжя, Україна

Вивчено і проведено порівняння впливу місячного прийому препаратів когніфен (33 пацієнти) і фезам (33 пацієнти) на тлі антигіпертензивної терапії (комбінований препарат триплекс) на психофізіологічний стан, когнітивні функції і динаміку кровотоку в брахіоцефальних артеріях у хворих на АГ з неускладненими церебральними гіпертензивними кризами, асоційованими з гіпертензивним ремодулюванням брахіоцефальних артерій, в порівнянні з контролем (33 студенти). Когнітивний розлад діагностували за допомогою методик САН, Спілбергера–Ханіна, Мюнстерберга, визначення особистісної та ситуативної тривожності. Ремодулювання брахіоцефальних артерій і стан кровотоку визначали за допомогою дуплексної доплерографії. АТ вимірювали «офісним методом». Досліджено основні гемодинамічні, електрофізіологічні показники центральної гемодинаміки. Встановлено, що когніфен нормалізує показники екстракраніального кровотоку, перебудовуючи турбулентний кровотік в ламінарний, що клінічно проявлялося в припиненні цефалгії у всіх обстежуваних до кінця першого тижня спостереження. На тлі зниження особистісної та ситуаційної тривожності нормалізувалися самопочуття і сон, покращилися короткочасна і довгострокова пам’ять, концентрація уваги, підвищилися загальна і денна активність та настрій. Побічних ефектів, які б призвели припинення лікування, не виявлено. У 28 пацієнтів, що приймали фезам, відзначалася денна сонливість.

Ключові слова: препарати нейрометаболічної дії, когніфен, фезам, помірний когнітивний розлад, психофізіологічний стан, динаміка кровотоку в брахіоцефальних артеріях, артеріальна гіпертензія

Стаття надійшла: 18.09.2018