Журнал "МЕДИЧНІ ПЕРСПЕКТИВИ", 12/ Т. 17, № 2, с. 50-56
Фадеенко Г. Д., Колесникова Е. В.
ГУ Институт терапии им. Л.Т. Малой, АМН Украины, г. Харьков.
Резюме. У статті представлені результати власних спостережень щодо терапевтичної ефективності і безпеки застосування препарату Вазонат. Показано, що використання у складі комплексної терапії не- алкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) препарату Вазонат сприяє достовірному зменшенню вираженості основних клінічних синдромів захворювання, зменшує активність запального процесу в печінці, вираженість цитолітичного та холестатичного синдромів, позитивно впливає на сонографічні показники, які відображають ступінь вираженості стеатозу печінки.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, комплексная терапия, «Вазонат»
Summary. The results of our own supervisions as for therapeutic efficiency and safety of Vazonat application are presented in the article. It is shown that the use of Vazonat in a complex therapy of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) favors reliable diminishing of expressivness of basic clinical syndromes of disease, diminishes activity of inflammatory process in the liver, expressivness of cytolytic and cholestatic syndromes, positively influences sonographic indexes which reflect the degree of liver steatosis.
Key words: nonalcoholic fatty liver disease, complex therapy, «Vazonat»
Последние десятилетия неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), представляющая собой последовательные стадии патологических изменений в печени, от неалкогольного стеатоза до развития цирроза печени, и даже гепатоцеллюлярной карциномы, относится к числу наиболее часто встречающейся, но не всегда вовремя диагностируемой патологии.
В общей популяции западных стран распространенность НАЖБП составляет 20-40%. В Украине мы пока не располагаем данными об истинной распространенности заболевания. При этом, результаты эпидемиологического исследования DIREG-L-01903 в России с участием 30787 пациентов в возрасте 18-80 лет подтверждают высокий уровень заболеваемости НАЖБП: заболевание было диагностировано у 26,1% (8018) пациентов, обратившихся к терапевтам поликлиник по разным поводам. Обращает на себя внимание низкая выявляемость этой патологии: лишь 2% (641) больных знали о своем заболевании на момент обращения [5].
Следует подчеркнуть, что НАЖБП наиболее часто ассоциирована с развитием дислипидемии, артериальной гипертензии, ожирения, существенно увеличиваясь с возрастом [1].
Этапность последовательных биохимических событий определяет развитие и прогрессирование НАЖБП.
В физиологических условиях свободные жирные кислоты (СЖК), поступая из тонкой кишки и жировой ткани либо синтезируясь в печени, в дальнейшем путем этерификации включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), и под действием митохондриального фермента карнитин-пальмитоил-трансферазы проникают в митохондрии. В митохондриях, под воздействием ферментов цикла β-окисления жирных кислот и цикла Кребса, они метаболизируются до углекислого газа и восстановленных форм коферментов NAD и FAD, участвующих в переносе электронов на митохондриальную дыхательную цепь с формированием АТФ [2, 3]. Инсулинорезистентность (ИР) способствует повышенному поступлению СЖК в печень, усиливая их избыточный синтез, а также снижая скорость β-окисления СЖК в митохондриях гепатоцитов с нарушением синтеза и секреции липопротеинов очень низкой плотности. Дополнительное воздействие факторов внешней среды способствует формированию жировой дистрофии печени без признаков воспаления - стеатоза печени. СЖК являются высокоактивным субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ), в процессе которого продукты ПОЛ повреждают мембраны печеночных клеток и митохондрий, активируют звездчатые клетки печени (основные продуценты коллагена), а также вызывают перекрестное связывание коллагена цитокератинов с формированием телец Мэллори и стимулируют хемотаксис нейтрофилов [4].
Разнообразие патогенетических механизмов формирования НАЖБП до сих пор не позволяет систематизировать лечение этого заболевания. Основными точками приложения в терапии НАЖБП является снижение темпов прогрессирования стеатоза в стеатогепатит, а последнего в фиброз и цирроз печени. Прежде всего, это может достигаться за счет коррекции основных метаболических нарушений - снижения веса, гиперинсулинемии, дислипидемии, артериальной гипертензии, а также посредством влияния на активность воспалительных реакций и замедление фиброзных изменений [3, 4].
В связи с этим особого внимания в терапии НАЖБП, и в частности неалкогольного стеато- гепатита (НАСГ), заслуживают препараты с детоксикационными, антиоксидантными и про- тективными эффектами, действие которых направлено на регресс изменений в печени за счет уменьшения воспалительно-клеточной инфильтрации в портальных трактах и дольках, что клинически проявляется уменьшением активности сывороточных трансаминаз.
В клинике ГУ «Института терапии им. Л.Т. Малой АМНУ» проведено открытое несравнительное неконтролируемое исследование, целью которого явилось изучение эффективности и безопасности применения препарата Вазонат в составе комплексной терапии неалкогольного стеатогепатита путем оценки влияния препарата на показатели, характеризующие функциональное состояние печени (АлАТ, АсАТ), и динамику основных клинических проявлений неалкогольного стеатогепатита.
Активным веществом лекарственного препарата Вазонат (производства АО «Олайнфарм», Латвия), является мельдониум - структурный аналог гамма-бутиробетаина - предшественник карнитина, в составе которого один из атомов водорода замещен атомом азота. Мельдониум, ингибируя гамма-бутиробетаингидроксилазу, снижает биосинтез карнитина и связанный с ним транспорт длинноцепочечных жирных кислот через мембрану клеток, препятствуя накоплению в клетках активированных форм недоокисленных жирных кислот - ацилкарнитина и ацилкоэнзима А, предотвращая их неблагоприятное действие. Таким образом, препарат проявляет антиоксидантные и цитопротекторные свойства.
Нами обследовано 120 пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) в возрасте от 30 до 65 лет, средний возраст 41,2 ± 2,7 года, в том числе 56 мужчин и 64 женщины.
Все пациенты были разделены на 2 группы методом случайной выборки: основную (60 человек) и группу контроля (60 человек). Пациенты основной группы получали эссенциале форте Н по 2 капсулы 3 раза в сутки в течение 30 дней и дополнительно Вазонат по 500 мг (2 капсулы) в сутки 30 дней. Пациенты группы контроля получали только эссенциале форте Н по 2 капсулы 3 раза в сутки в течение 30 дней.
Оценка клинической эффективности препарата Вазонат в составе комплексной терапии НАСГ проводилась по единой схеме, состоящей из 4-х основных визитов: 1-й - до лечения; 2-й - на 10-й день от начала лечения; 3-й - на 20-й день от начала лечения; 4-й - на 30-й день лечения.
Схема обследования пациентов с НАСГ включала комплекс клинико-лабораторных и инструментальных исследований:
- Опрос и осмотр больного с оценкой ведущих клинических синдромов. Степень выраженности для каждого клинического признака оценивалась по следующей шкале: 0 - отсутствие признака; 1 - слабая степень выраженности; 2 - умеренная степень выраженности; 3 - значительная степень выраженности;
- Определение биохимических параметров сыворотки крови - АлАТ, АсАТ, ЩФ, общего билирубина и его фракций, тимоловой пробы, креатинина, глюкозы, общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеидов высокой, низкой и очень низкой плотности - ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП. Все биохимические исследования проводились на автоматическом анализаторе «Humareader» (фирмы «Human», Германия);
- Оценка гепатобилиарной системы с помощью ультразвукового сканера «Philips-IU» (США), конвексным мультичастотным датчиком 2-5 МГц.
Математическая обработка результатов проведена на IBM PCAT с использованием пакета прикладных программ для обработки медикобиологической информации EXСEL-2003. Достоверность различий определялась с помощью t- критерия Стьюдента.
Результаты и их обсуждения
Анализ основных клинических симптомов в результате терапии показал, что у пациентов с НАСГ обеих групп (контрольной и основной) наступало клиническое улучшение в виде уменьшения и исчезновения проявлений астено-вегетативного и абдоминально-болевого синдромов. В процессе динамического наблюдения отмечено, что уже к 20-му дню терапии интенсивность всех жалоб была сокращена в 2 раза и более и проявлялась уменьшением числа пациентов, которые имели более высокую степень выраженности клинических симптомов.
Следует отметить, что изменение субъективных ощущений у пациентов с НАСГ основной группы, получавших дополнительно Вазонат, наступало в среднем на 10-15 дней раньше, чем у пациентов контрольной группы. К концу курса лечения наблюдалось практически полное устранение жалоб у пациентов основной группы и тенденция к сокращению частоты встречаемости симптомов у пациентов контрольной группы.
Обращал на себя внимание тот факт, что если к 10-му дню лечения общая слабость сохранялась у 100% пациентов основной и контрольной групп, то к 20-му дню терапии 31 пациент (51,7%) основной группы имел слабую степень выраженности этого симптома против 40 пациентов (66,7%) контрольной группы. К окончанию курса терапии у 93,3% пациентов с НАСГ основной группы полностью нивелированы проявления этого симптома, против 65% пациентов контрольной группы (табл.1).
Таблица 1.
Динамика клинических симптомов у больных НАСГ.
Положительная динамика на фоне терапии отмечена в отношении такого проявления астено-вегетативного синдрома как повышенная утомляемость, что проявлялось разной скоростью регресса выраженности симптома. Ко 2му визиту слабую степень выраженности этого клинического проявления отмечали 56,7% пациентов с НАСГ в основной группе и 46,7% - в контрольной. При этом средняя степень выраженности симптома сохранялась - у 43,3% пациентов основной группы против 46,7% контрольной группы. Более того, у 6,67% пациентов контрольной группы сохранялись выраженные проявления синдрома повышенной утомляемости.
При сравнении показателей к концу курса терапии оказалось, что в основной группе у 90% пациентов с НАСГ отсутствовали проявления повышенной утомляемости, в то время как в контрольной группе такой позитивной динамики удалось достичь лишь в 51,7% случаев.
Позитивные изменения относительно нарушенного сна были отмечены к 20-му дню терапии, и характеризовались преобладанием у пациентов в группах, имеющих меньшую степень выраженности данного симптома. В основной и контрольной группах к 20-му дню лечения количество пациентов со слабой выраженностью нарушения сна составило 70%. При этом следует отметить, что в группе пациентов с НАСГ, дополнительно получавших Вазонат, 30% исследуемых не имели к 20-му дню терапии никаких клинических проявлений этого симптома, тогда как в контрольной группе количество таких пациентов составило 3,33%.
Умеренно-выраженное вздутие живота отмечали ко 2-му визиту 13,4% пациентов с НАСГ основной группы и 26,6% - контрольной, при этом к 4-му визиту этот симптом практически полностью нивелирован у пациентов основной группы (93,3%), слабой степени выраженности проявления этого симптома регистрировались лишь у 6,67%. В противовес этому, в контрольной группе 63,3% не отмечали вздутия живота, а 36,7% имели его выраженность слабой степени.
Положительная динамика получена в отношении абдоминально-болевого синдрома, что проявлялось уменьшением степени выраженности последнего. Так, несмотря на то, что ко 2му визиту этот симптом сохранялся у всех исследуемых пациентов с НАСГ, распределение по степени его выраженности в группах было различным. У пациентов основной группы слабовыраженные его проявления отмечались у 46,7%, умеренно-выраженные - у 51,7% и выраженные - у 1,67%, в то время как у пациентов контрольной группы исследуемые признаки регистрировались - у 20%, 65% и 15% пациентов с НАСГ, соответственно. К окончанию терапии 96,7% основной группы и 76,7% - контрольной не имели жалоб на чувство тяжести в верхнем квадранте живота.
Динамика основных клинических симптомов НАСГ очевидно свидетельствует в пользу достоверного преимущества в основной группе, получавшей комплексную терапию с использованием препарата Вазонат, что проявлялось более быстрым уменьшением выраженности ведущих клинических проявлений НАСГ, что способствовало сокращению времени наступления клинической ремиссии.
Постепенный регресс клинических проявлений НАСГ, касающийся динамики астено- вегетативного и абдоминально-болевого синдромов обусловлен, прежде всего, тем, что преимущественное большинство пациентов имели сопутствующие метаболические нарушения, которые влияли на клиническое разрешение заболевания печени.
На фоне терапии была выявлена положительная тенденция к изменению эхоскопических симптомов, характеризующих выраженность степени стеатоза печени, причем преимущественно у пациентов с НАСГ основной группы (табл. 2).
Таблица 2.
Динамика показателей ультразвукового исследования органов брюшной полости у больных НАСГ.
Так, если исходно 5 пациентов (8,33%) основной группы имели III степень стеатоза печени, 40 (66,6%) - II степень, 15 (25%) - I степень, то к окончанию терапии произошло перераспределение пациентов в группах за счет уменьшения градации стеатоза печени. Количество пациентов с НАСГ в основной группе с I степенью стеатоза печени увеличилось до 50 человек (83,3%), а со II степенью составило 10 пациентов (16,7%).
Пациенты с III степенью стеатоза печени в основной группе НАСГ не регистрировались. Подобной положительной динамики в контрольной группе выявлено не было.
Количество пациентов с признаками гепатомегалии в основной группе достоверно уменьшилось в 4,91 раза, при этом в контрольной группе число пациентов, имеющих увеличенные размеры печени, сократилось только в 2,1 раза.
Следует отдельно отметить достоверное снижение передне-заднего размера правой доли печени больше в основной группе пациентов с НАСГ (с 16,8±0,2 см до 12,2±0, 8 см, р<0,05), чем в контрольной (с 16,4±0,6 см до 13,2±0,6 см, р<0,05 ) на фоне проводимой терапии.
Полученная динамика эхосоноскопических признаков, а также достоверное уменьшение ге- патомегалии позволяют предположить метаболическую и репаративную активность препарата Вазонат в составе комплексной терапии неалкогольного стеатогепатита.
Динамика биохимического спектра сыворотки крови на фоне терапии НАСГ свидетельствовала о снижении активности воспалительного процесса в печени, что проявлялось уменьшением энзимов, отражающих активность цитолитического синдрома.
Уровень АЛТ у пациентов основной группы, получавших комплексную терапию с включением препарата Вазонат, достоверно снизился с 2,2±0,07 ммоль/л до 0,66±0,05 ммоль/л, АСТ - с 1,14±0,05 ммоль/л до 0,48±0,04 ммоль/л, р<0,05. Тенденции к снижению активности цитолитического синдрома (АЛТ, АСТ) регистрировались и в контрольной группе: уровень АЛТ к концу терапии составил 0,78±0,04 ммоль/л, в сравнении с 2,0±0,08 ммоль/л в период 1-го визита, уровень АСТ - 0,68±0,07 ммоль/л против 1,10±0,03 ммоль/л (табл. 3). Однако исследуемые показатели у пациентов контрольной группы, в противовес основной, не достигали физиологических.
Таблица 3.
Динамика биохимических показателей крови больных НАСГ (M±m)
Следует подчеркнуть, что к концу терапии у 96,6% основной группы функциональная активность печени находилась в пределах физиологической нормы.
Показатели общего билирубина и его фракций, а также ЩФ сыворотки крови, являющиеся составляющими холестатического синдрома, достоверно снижались в исследуемых группах. Показатель ЩФ снизился с 2123±125 нмоль/с*л до 1838±110 нмоль/с*л - в основной группе и с 2130±108 нмоль/с*л до 2016±148 нмоль/с*л в контрольной, р<0,05. Значение общего билирубина в основной группе уменьшилось в 1,5 раза, а в контрольной - оставалось без существенной динамики. Отмечены достоверные различия в основной и контрольной группах после лечения, р<0,05.
Полученные результаты свидетельствуют о способности препарата Вазонат в составе комплексной терапии потенцировать цитопротективное действие, что, вероятно, обусловлено выраженной способностью препарата связывать или предупреждать образование высокоактивных повреждающих соединений, участвующих в реакциях перекисного окисления липидов, а значит защищать мембраны гепатоцитов от патологических воздействий.
В процессе терапии у пациентов с НАСГ обеих групп существенных изменений в углеводном обмене достигнуто не было. Хотя следует обратить внимание на достоверное снижение показателя глюкозы натощак у пациентов основной группы к окончанию терапии, что, вероятно, свидетельствует о способности препарата Вазонат в составе комплексной терапии оказывать метаболические эффекты.
В липидном спектре сыворотки крови (табл. 3) у пациентов основной и контрольной групп отчетливо не прослеживались достоверные изменения к окончанию курса терапии, хотя отмечена тенденция к снижению уровня общего холестерина у пациентов, принимавших в составе комплексной терапии НАСГ Вазонат.
Наличие достоверной статистически значимой разницы к моменту окончания терапии в основной и контрольной группах в динамике АЛТ, АСТ, общего билирубина и его фракций, ЩФ, уровня глюкозы, р<0,05, свидетельствует о превосходящей эффективности комплексной терапии НАСГ с дополнительным назначением препарата Вазонат, по сравнению с базисной.
Полученные результаты подтверждают цитопротекторное, мембраностабилизирующее и репаративное действие проводимой терапии, причем со статистически значимыми различиями в исследуемых группах в пользу комплексной терапии с применением препарата Вазонат у пациентов с НАСГ, что, вероятно, обусловлено тем, что мельдониум способствует появлению физиологически регулируемого количества оксида азота, позволяющего организму самому осуществить необходимый для него уровень защиты в отношении свободных радикалов и тем самым максимально увеличить биодоступность и продукцию оксида азота.
Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали, что цитопротектор метаболического типа действия Вазонат показан в составе комплексной терапии НАСГ умеренной степени активности, механизм действия которого реализуется, по-видимому, за счет не только блокады бета-окисления жирных кислот в митохондриях и альтернативной стимуляции окисления глюкозы, но и посредством влияния на индукцию биосинтеза оксида азота за счет увеличения количества гамма-бутиробетаина, а также способности противостоять окислительному стрессу.
В целом, на основании проведенного исследования и полученных результатов можно сказать, что применение препарата Вазонат в составе комплексной терапии неалкогольного стеатогепатита оказывает позитивное влияние на течение заболевания. Выявлена положительная динамика основных клинических синдромов в виде статистически достоверного уменьшения частоты встречаемости, продолжительности и интенсивности основных проявлений астено-вегетативного и абдоминально-болевого синдромов. У больных НАСГ применение препарата Вазонат способствовало в короткие сроки сокращению размеров печени, что достоверно подтверждалось при ультразвуковом исследовании. В динамике комплексной терапии с применением препарата Вазонат сонографически отмечена тенденция к снижению степени выраженности стеатоза печени без существенных изменений со стороны размеров и толщины стенки желчного пузыря, а также эхоплотности поджелудочной железы. Показано положительное влияние комплексной терапии с применением препарата Вазонат на показатели, отражающие функциональную активность печени, что подтверждалось достоверным снижением активности ферментов цитолитического, холестатического синдромов, а также тенденцией к улучшению показателей углеводного обмена - снижение гликемии.
Препарат Вазонат в составе комплексной терапии при использованном режиме дозирования 500 мг/сут (2 капсулы) в течение 30 дней хорошо переносился. Были выявлены два случая побочных эффектов - усиление диспепсических явлений, что носило транзиторный характер и не потребовало отмены препарата. Отмечена высокая приверженность пациентов с НАСГ к терапии.
Заключение
Таким образом, на основании представленных данных, препарат Вазонат можно считать эффективным препаратом, отвечающим современным требованиям, предъявляемым к препаратам с метаболическими эффектами, что позволяет рекомендовать его в составе комплексной терапии неалкогольного стеатогепатита. Препарат Вазонат с успехом может применяться у больных неалкогольным стеатогепатитом, как в составе базисной терапии основного заболевания, в период повышения активности воспалительного процесса в печени, так и для поддерживающего лечения, т. к. обладает гепатопротективными свойствами. Его отличает низкая частота побочных эффектов, что делает возможным его широкое применение в клинической практике.
Предлагаемый подход по оптимизации терапии неалкогольного стеатогепатита с дополнительным назначением препарата Вазонат не противоречит существующей доктрине лечения заболевания, в основе которого лежит прогрессирующее нарушение метаболизма, а предлагает новую возможность по ее совершенствованию.
Список литературы:
- Богомолов П.О. Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению / П.О. Богомолов, Т.В. Павлова // Фарматека. - 2007. - № 10. - C. 73.
- Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром / О.М. Драпкина // Справочник поликлинического врача. - 2008. - № 3. - С. 77-80.
- Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром: единство патогенетических механизмов и подходов к лечению / Е.И. Ткаченко, Ю.П. Успенский, Л.Н. Белоусова, В.В. Петренко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2008. - №2. - с. 92-96.
- Оковитый С.В. Клиническая фармакология гепатопротекторов / С.В. Оковитый, С.Н. Шуленин. - СПб.: ВМедА им. С.М. Кирова, 2006. - 80с.
- Особенности выявления неалкогольной жировой болезни печени в клинической практике / Л.Н. Елисеева, Т.М. Будашова, Т.Ю. Долганова, М.И. Бочарникова // Рос. мед. вести. - 2009. - №14. - С. 31-36.
